一种铁死亡-免疫联合治疗药物组合物及其制备方法技术

一种铁死亡

【技术实现步骤摘要】
一种铁死亡
‑
免疫联合治疗药物组合物及其制备方法


[0001]本专利技术涉及肿瘤治疗药物领域，具体涉及一种铁死亡
‑
免疫联合治疗药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]目前，化疗、放疗和手术等传统治疗手段对于晚期癌症仍不理想，其中铁死亡在肿瘤细胞死亡中的作用仍不令人满意，之前的研究主要集中在各种铁基纳米材料的开发上，因为通过Fenton反应需要非常高的铁剂量来产生足够的细胞内活性氧(ROS)。在对铁死亡研究的不断深入过程中，发现磷脂过氧化物酶GPX4可通过消耗谷胱甘肽(GSH)将细胞毒性LPO转化为无毒的脂醇，并维持膜脂双分子层的稳态，从而导致肿瘤细胞的低效铁死亡。综上所述，目前铁死亡的诱导存在如下问题：1.目前的研究主要集中于铁基材料的开发，对胞内铁死亡的机理研究没有那么详细；2.Fe
3+
介导的芬顿反应的开启需要非常高的铁剂量，这无疑对生物安全性造成影响；3.铁死亡的本质是脂质的过氧化。那么胞内负责维持氧化还原稳态的GSH
‑
GPX4就是我们所不要的，如何清除这些就成为解决低效铁死亡的关键，为当前研究的重要课题。

技术实现思路

[0003]基于此，本专利技术提供了一种铁死亡
‑
免疫联合治疗药物组合物及其制备方法，该药物组合物一方面通过增加Fe
3+
/H2O2供应来促进芬顿反应，另一方面通过二硫键对GSH的消耗来抑制GPX4的表达，通过这两个途径的结合我们进一步放大了铁死亡，并且通过与anti
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PD
‑
L1的联合能进一步增强了肿瘤治疗。
[0004]为实现上述目的，本专利技术提供了一种铁死亡
‑
免疫联合治疗药物组合物，其包括ssPPE内核和Fe
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TA网络壳，所述ssPPE内核负载有用作诱导剂的β
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拉帕醌，所述ssPPE内核和β
‑
拉帕醌形成核心ssPPE
Lap
包埋于所述Fe
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TA网络壳内；所述Fe
‑
TA网络壳为通过TA溶液和FeCl3溶液在碱性环境下反应得到的金属多酚网络；所述ssPPE内核为通过二氯磷酸乙酯与2,2
’‑
二硫二乙醇合成得到的含二硫键的聚磷酸酯。
[0005]作为本专利技术的进一步优选技术方案，所述铁死亡
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免疫联合治疗药物组合物在制备过程中：ssPPE内核与β
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拉帕醌的投料质量比为10：1
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100：1；ssPPE内核与Fe
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TA网络壳的投料质量比为4：1
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4：5。其中最优配比是100：75：2，即ssPPE内核与β
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拉帕醌的投料质量比为50：1，ss
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PPE内核与Fe
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TA网络壳的投料质量比为4：3。
[0006]作为本专利技术的进一步优选技术方案，所述药物组合物呈球状，粒径为70～100nm。
[0007]根据本专利技术的另一方面，本专利技术还提供了一种铁死亡
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免疫联合治疗药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
[0008]S1、将二氯磷酸乙酯与2,2
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二硫二乙醇合成含二硫键的聚磷酸酯；
[0009]S2、将疏水性β
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拉帕醌和含二硫键的聚磷酸酯分散在有机溶剂中，加入到无菌水中，再超声乳化、浓缩去除有机溶剂，得到ssPPE
Lap
溶液；
[0010]S3、在ssPPELap溶液中加入搅拌子,并将TA溶液和FeCl3溶液依次且重复多次加入，再用NaOH溶液调节pH至7.3～7.8，得到铁死亡
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免疫联合治疗药物组合物。
[0011]作为本专利技术的进一步优选技术方案，步骤S2中，β
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拉帕醌和含二硫键的聚磷酸酯的质量比为1:50；
[0012]作为本专利技术的进一步优选技术方案，TA溶液与FeCl3溶液的溶质的质量比为4:1。
[0013]作为本专利技术的进一步优选技术方案，步骤S3中，TA溶液和FeCl3溶液的体积比为1:1，TA溶液的浓度为40mg/mL，FeCl3溶液的浓度为10mg/mL。
[0014]作为本专利技术的进一步优选技术方案，所述机溶剂为三氯甲烷。
[0015]作为本专利技术的进一步优选技术方案，步骤S2中，有机溶剂与无菌水的体积比为1:10。
[0016]作为本专利技术的进一步优选技术方案，步骤S2中，采用细胞破碎仪进行超声乳化，超声乳化条件为：功率20％，超声5s，停2s，持续5min。
[0017]本专利技术的铁死亡
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免疫联合治疗药物组合物及其制备方法，采用上述技术方案，可以达到如下有益效果：
[0018]1)本专利技术的ssPPE
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@Fe
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TA的坚硬外壳与细胞膜相互作用强，使肿瘤细胞摄取增强；内化后，Fe
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TA网络壳和β
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拉帕醌分别显著提高细胞内Fe和H2O2浓度，同时，ssPPE内核会通过二硫化物
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硫醇交换反应消耗GSH，使GPX4失活，H2O2/Fe供应和GSH消耗协同作用最终放大了肿瘤细胞的铁死亡，并实现了对肿瘤生长的强烈抑制；
[0019]2)本专利技术的ssPPE
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@Fe
‑
TA能促进DCs成熟，增强CD8+T细胞浸润、增殖和IFN
‑
γ分泌，并降低免疫抑制性Treg细胞的比例，诱导强大的全身抗肿瘤免疫应答。
附图说明
[0020]下面结合附图和具体实施方式对本专利技术作进一步详细的说明。
[0021]图1为含二硫的聚磷酸酯(ssPPE)的(a)合成路线和(b)1H NMR谱；
[0022]图2为聚磷酸酯(ccPPE)的(a)合成路线和(b)1H NMR谱；
[0023]图3为ssPPE
Lap
@Fe
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TA和PPE
Lap
@Fe
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TA的粒径和电势图；
[0024]图4为不同投料比时的ssPPE
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@Fe
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TA的粒径；
[0025]图5为ssPPE
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@Fe
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TA和PPE
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@Fe
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TA稳定性曲线图；
[0026]图6为ssPPE
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@Fe
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TA的Fe释放曲线图；
[0027]图7为在添加ssPPE
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@Fe
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TA或PPE
Lap
@Fe
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TA后MB水溶液的UV
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种铁死亡
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免疫联合治疗药物组合物，其特征在于，包括ssPPE内核和Fe
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TA网络壳，所述ssPPE内核负载有用作诱导剂的β
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拉帕醌，所述ssPPE内核和β
‑
拉帕醌形成核心ssPPE
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包埋于所述Fe
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TA网络壳内；所述Fe
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TA网络壳为通过TA溶液和FeCl3溶液在碱性环境下反应得到的金属多酚网络；所述ssPPE内核为通过二氯磷酸乙酯与2,2
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二硫二乙醇合成得到的含二硫键的聚磷酸酯。2.根据权利要求1所述的铁死亡
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免疫联合治疗药物组合物，其特征在于，所述铁死亡
‑
免疫联合治疗药物组合物在制备过程中：ssPPE内核与β
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拉帕醌的投料质量比为10：1
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100：1；ssPPE内核与Fe
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TA网络壳的投料质量比为4：1
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4：5。3.根据权利要求1所述的铁死亡
‑
免疫联合治疗药物组合物，其特征在于，所述药物组合物呈球状，粒径为70～100nm。4.一种权利要求1
‑
3任一项所述的铁死亡
‑
免疫联合治疗药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将二氯磷酸乙酯与2,2
’‑
二硫二乙醇合成含二硫键的聚磷酸酯；S2、将疏水性β
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：杨显珠，代旭，朱跃强，
申请(专利权)人：华南理工大学，
类型：发明
国别省市：