一种环己烯基异硫氰酸酯类化合物在制备Caspase-1抑制剂中的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种式I所示的环己烯基异硫氰酸酯类化合物,对Caspase

【技术实现步骤摘要】
一种环己烯基异硫氰酸酯类化合物在制备Caspase
‑
1抑制剂中的用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及一种环己烯基异硫氰酸酯类化合物在制备Caspase
‑
1抑制剂中的用途。

技术介绍

[0002]Caspase家族是一类与细胞凋亡和炎症反应密切相关的蛋白酶，共有14个同源性高、结构相似的成员。其中，Caspase
‑
1是炎症Caspase家族中研究最为透彻的蛋白酶，是NLRP1，NLRP3，NLRC4，AIM2等炎症小体的关键组成部分。作为能够感受外界环境或病理刺激的多聚蛋白复合物，炎症小体的激活介导Caspase
‑
1的活化，活化的Caspase
‑
1进一步促进IL
‑
1β和IL
‑
18的成熟与释放，并引起细胞焦亡的产生。
[0003]研究发现许多疾病与验证Caspase相关，鉴于Caspase
‑
1重要的生理功能，它一直是重要的潜在药物靶标，目前，Caspase
‑
1已成为治疗神经系统性疾病(例如肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿症、缺氧缺血性神经损伤)、关节炎(风湿性关节炎、骨关节炎)、肝炎、急性胰腺炎等疾病的重要靶点(马学琴,张亚辉,周忠良,李佳.炎症Caspase与相关疾病[J].生命科学,2006(05):452
‑
456.)。
[0004]然而，目前大部分Caspase
‑
1抑制剂是针对Caspase
‑
1活性催化区p20四肽作为底物进行开发的多肽类抑制剂，例如Ac
‑
YVAD
‑
cmk,z
‑
WEHD
‑
FMK,Ac
‑
YVAD
‑
CHO等，但它们往往缺乏特异性。而具有选择性的VX
‑
765(Belnacasan)和VX
‑
740(Pralnacasan)作为针对Caspase
‑
1开发的拟肽类抑制剂，则存在难以忽视的临床副作用或疗效问题。因此，开发新型具有特异性的Caspase
‑
1抑制剂对于抑制其活性以及后续引发的免疫反应具有重要意义。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种环己烯基异硫氰酸酯类化合物在制备caspase
‑
1抑制剂中的用途。
[0006]本专利技术提供了一种环己烯基异硫氰酸酯类化合物或其立体异构体在制备Caspase
‑
1抑制剂中的用途，所述环己烯基异硫氰酸酯类化合物具有式I所示结构：
[0007][0008]其中，R1是苄氧羰基、芴甲氧羰基或甲氧羰基；
[0009]R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、卤素、卤素取代或未取代的C
1～3
烷基，或C
1～3
烷氧基；
[0010]R6是叔丁基氧羰基、异丙基氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、苯氧羰基或苯基羰基；
[0011]a与b之间的为C＝C、b与c之间的为C
‑
C，或a与b之间的为C
‑
C、b与c之间的为C＝C。
[0012]进一步地，R2是氢、卤素、未取代的C
1～3
烷基，或C
1～3
烷氧基；优选为氢、氟、氯、溴、碘、甲基或甲氧基。
[0013]进一步地，R3是氢、卤素或卤素取代的C
1～3
烷基；优选为氢、氟、溴或三氟甲基。
[0014]进一步地，R4是氢或卤素；优选为氢或氟。
[0015]进一步地，R5是氢或未取代的C
1～3
烷基；优选为氢或甲基。
[0016]进一步地，上述环己烯基异硫氰酸酯类化合物具有式I
‑
A所示结构：
[0017][0018]更进一步地，上述环己烯基异硫氰酸酯类化合物具有如下任一结构：
[0019][0020][0021]进一步地，上述Caspase
‑
1抑制剂是治疗神经退行性疾病、机体代谢紊乱疾病及其并发症、关节炎、肝炎、胰腺炎和/或炎症性肠病的药物。
[0022]更进一步地，上述治疗神经退行性疾病的药物是治疗阿尔兹海默症、帕金森综合征、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、亨廷顿舞蹈症或缺氧缺血性神经损伤的药物；
[0023]所述治疗机体代谢紊乱疾病及其并发症的药物是治疗2型糖尿病及其并发症的药物；
[0024]所述治疗关节炎的药物是治疗痛风性关节炎、风湿性关节炎或骨关节炎的药物；
[0025]所述治疗炎症性肠病的药物是治疗克罗恩病的药物。
[0026]更进一步地，上述治疗神经系统疾病的药物是治疗痛风性关节炎的药物。
[0027]本专利技术的有益效果：本专利技术环己烯基异硫氰酸酯类化合物对Caspase
‑
1活性有显著的抑制作用，特别是CIB
‑
1476对Caspase
‑
1的活性抑制效果最好，IC50为0.5868
±
1.899μM，且其活性不受绝对构型变化影响。
[0028]本专利技术环己烯基异硫氰酸酯类化合物与现有技术报道的caspase
‑
1抑制剂不同，本专利技术化合物除了靶向Caspase
‑
1活性催化区(p20)，还能与Caspase
‑
1的p10结构域产生共价结合，即具有共价药物的特性，作为Caspase
‑
1抑制剂具有显著的优势。
[0029]动物实验证明，本专利技术化合物能够有效减轻痛风性关节炎导致的足部肿胀以及降低IL
‑
1β的释放，并能够有效减少体内NLRP3，p20和成熟IL
‑
1β蛋白的表达，进一步抑制
NLRP3炎症小体的激活，能有效治疗痛风性关节炎；同时具有良好的体内安全性，没有明显的毒副作用。
[0030]本专利技术术语“Caspase
‑
1抑制剂”是指靶向Caspase
‑
1活性催化区(p20)抑制酶活性的抑制剂和/或能够与Caspase
‑
1产生共价结合，从而特异性抑制Caspase
‑
1活性的抑制剂。
[0031]本专利技术术语“苄氧羰基”指Cbz基团、CO2Bn基团，具有如下结构：
[0032]“芴甲氧羰基”指Fmoc基团，具有如下结构：
[0033]“甲氧羰基”指CO2Me基团，具有如下结构：
[0034]“叔丁基氧羰基”指CO2tBu基团，具有如下结构：
[0035]“异丙基氧羰基”指CO2iPr基团，具有如下结构：
[0036]“苯氧羰基”指CO2Ph基团，具有如下结构：
[0037]“苯基羰基”指COPh本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种环己烯基异硫氰酸酯类化合物或其立体异构体在制备Caspase
‑
1抑制剂中的用途，其特征在于，所述环己烯基异硫氰酸酯类化合物具有式I所示结构：其中，R1是苄氧羰基、芴甲氧羰基或甲氧羰基；R2、R3、R4、R5分别独立选自氢、卤素、卤素取代或未取代的C
1～3
烷基，或C
1～3
烷氧基；R6是叔丁基氧羰基、异丙基氧羰基、苄氧羰基、甲氧羰基、苯氧羰基或苯基羰基；a与b之间的为C＝C、b与c之间的为C
‑
C，或a与b之间的为C
‑
C、b与c之间的为C＝C。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R2是氢、卤素、未取代的C
1～3
烷基，或C
1～3
烷氧基；优选为氢、氟、氯、溴、碘、甲基或甲氧基。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R3是氢、卤素或卤素取代的C
1～3
烷基；优选为氢、氟、溴或三氟甲基。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，R4是氢或卤素；优选为氢或氟。5.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯小明，王飞，刘小华，董顺喜，曹东怡，周宇航，
申请(专利权)人：四川大学，
类型：发明
国别省市：