包含苯并呋喃基N-酰腙衍生物的抗炎组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含苯并呋喃基N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含苯并呋喃基N
‑
酰腙衍生物的抗炎组合物


[0001]本专利技术涉及包含苯并呋喃基N
‑
酰腙衍生物的抗炎用组合物，具体地，涉及具有抑制可能与核因子κB(NF
‑
κB)相关的炎症反应调解通路的效果的化合物。

技术介绍

[0002]炎症为因从外部去进入的有害物质或有机体等多种因素引起细胞或组织受到损伤或遭到破坏时，为了使损伤最小化并使受损伤的部位恢复原样而在局部发生的免疫反应，是保护生物体并清除因组织损伤生成的产物的有用的防御机制。通过上述防御机制，结果会引起疼痛、浮肿、发红或发热等而诱发功能障碍。诱发上述炎症的多种因素中有因外伤、烧伤、冻伤、放射能等引起的物理因素、因酸(acid)等化学物质引起的化学因素及因抗体反应引起的免疫学因素，此外，也会因血管或激素的不均衡而发生。
[0003]在正常的情况下，上述炎症起到在生物体内通过炎症反应中和或清除发病因素并通过使受损的组织再生来恢复正常的组织和功能的作用，但若炎症的程度成为规定水平以上或慢性化，则会出现发展为慢性炎症等疾病状态的问题。在临床疾病当中，几乎所有疾病都能够观察到炎症反应。
[0004]核因子κB为调节与炎症反应与免疫功能、老化、肿瘤等相关的多种信号传导的转录蛋白，在从果蝇到哺乳动物的广泛的有机体中确认到。迄今已知的核因子κB的靶向基因有60多个，据研究，在多种反应中起到中枢作用。因此，可以通过调节核因子κB的活性选择性地控制多重反应的初期通路及过程，从而可以用作疾病治疗的指标。
[0005]核因子κB的激活与灭活的适当协调有助于保持人体的常态，但若因核因子κB的过度激活而开始炎症反应，则非正常地增加炎性前列腺素、类二十烷酸、一氧化氮的生成。这使人体的免疫反应过度地持续，诱发老化和肿瘤的发病和增殖、转移，与包括动脉硬化症、组织移植排斥反应在内的多种病例状态相关。尤其，上述核因子κB与慢性炎症疾病的关联性高。
[0006]在过去的研究中，多有报告说核因子κB作为炎性转录因子调节多种炎性基因的表达，通过核因子λB(NF
‑
λB)活性与细胞因子风暴或细胞因子释放综合征的直接关联性高，已知为这些疾病的治疗靶向因子。
[0007]“细胞因子风暴”或“细胞因子释放综合征”与包括感染性疾病、非感染性疾病、自身免疫反应及药物副作用在内的多种状态相关。炎症为人体组织对病毒、受损的细胞或刺激剂等有害刺激的复杂的生物学反应的一部分。这是与免疫系统、血管及许多蛋白质相关的保护反应。炎症的目的为去除细胞损伤的初始原因并清除死亡的细胞或行将死亡的细胞来开始组织复原。在正常的状况下，炎症的寿命短，受损的组织恢复在出现症状后的第2天
‑
第3天开始。若释放高水平的炎症诱发性蛋白(细胞因子)，则炎症性过度反应使肺及其他组织的血管受损而发生细胞因子风暴或细胞因子释放综合征，通过这时的炎症反应诱导身体各器官的功能下降。
[0008]据很多报告，核因子κB具有作为细胞因子风暴或细胞因子释放综合征的主要调节
因子的功能，尤其认为核因子κB在感染性疾病中起到重要作用。病毒等引起的感染诱发细胞凋亡及后续的巨噬细胞激活，而后接续为活性氧(ROS)的产生，这引起伴随细胞因子生成的上皮细胞炎症及细胞破坏。前炎性细胞因子还可以通过多种诱导炎症基因的转录的核因子κB的激活以及通过介导细胞因子的生成和分泌的活性氧依赖方式的炎症激活引起二次感染的细胞来生成。同时，上皮细胞屏障的破坏最终延续为增加对感染的敏感性。
[0009]因此，最近关于严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型(Sars
‑
Cov2)引起的感染性疾病，已知细胞因子风暴成为因病毒感染死亡的患者的主要死亡原因，发现核因子κB信号传导过程为引起上述细胞因子风暴的重要炎性信号传导过程(TrendsEndocrinolMetab.2020Nov；31(11):802
‑
803,Pabl oGuisado
‑
Vascoetal.；FrontImmunol.2020Dec 10；11:598444.,RalfKircheis etal.)。
[0010]因此，需要开发具有通过调节作为炎症反应的主要信号传导物质的核因子κB抑制生物体炎症反应系统的初期通路及过程来预防并治疗因炎症反应发生的多种病理学疾病的效果的新型化合物。
[0011]在这样的背景下，本专利技术确认到作为在体内具有高稳定性及溶解度的新型化合物的苯并呋喃基N
‑
酰腙系列化合物具有通过调节作为炎症反应的主要信号传导物质的核因子κB抑制生物体炎症反应系统的初期通路及过程来预防并治疗因炎症反应发生的多种病理学疾病的效果，从而完成本专利技术。

技术实现思路

[0012]专利技术要解决的技术问题
[0013]本专利技术所要解决的技术问题在于，提供包含苯并呋喃基N
‑
酰腙化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物。
[0014]本专利技术所要解决的再一技术问题在于，提供包含苯并呋喃基N
‑
酰腙化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的用于预防或改善炎症疾病的食品组合物、饲料组合物或保健功能食品。
[0015]本专利技术所要解决的另一技术问题在于，提供包含苯并呋喃基N
‑
酰腙化合物、其立体异构体或其药学上可接受的用于缓解皮肤刺激和/或皮肤炎症的化妆品组合物。
[0016]解决课题的技术手段
[0017]为了解决上述问题，本专利技术提供包含由下述化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物。
[0018]化学式1：
[0019][0020]在上述式中，R1为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基羰基C1‑3烷基或C1‑6烷氧基C1‑3烷基；R2为卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；R3为H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤代C1‑6烷氧基；R4及R5各自
独立地为H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基羰基氨基。
[0021]上述C1‑6烷基可以包括C1‑3烷基、C3‑6烷基、C2‑4烷基、C2‑6烷基等。
[0022]并且，上述C1‑6烷氧基可以包括C1‑3烷氧基、C3‑6烷氧基、C2‑4烷氧基、C2‑6烷氧基等。
[0023]并且，上述卤代C1‑6烷基及卤代C1‑6烷氧基可以分别具有1个至10个或1个至3个相同或互不相同的卤素。
[0024]根据一实例，在上述化学式1中，R1为H、
‑
CH3、
‑
CH2CO2CH2CH3、
‑
CH2OCH2CH3、
‑
CH2CH2OCH2CH3或
‑
CH2CH2OCH3。
[0025]根据再一实例，在上述化学式1中，R2为Cl、Br、
‑
CH3或<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，包含由下述化学式1表示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，化学式1：在上述式中，R1为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基羰基C1‑3烷基或C1‑6烷氧基C1‑3烷基；R2为卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；R3为H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤代C1‑6烷氧基；R4及R5各自独立地为H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基羰基氨基。2.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，R1为H、
‑
CH3、
‑
CH2CO2CH2CH3、
‑
CH2OCH2CH3、
‑
CH2CH2OCH2CH3或
‑
CH2CH2OCH3。3.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，R2为Cl、Br、
‑
CH3或
‑
CF3。4.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，R3为H、F、Cl、
‑
CH3、
‑
OCH3或
‑
OCF3。5.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，R4及R5各自独立地为H、Cl、
‑
CH3、
‑
OCH3或
‑
NHCOCH3。6.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，R1为H、
‑
CH3、
‑
CH2CO2CH2CH3、
‑
CH2OCH2CH3、
‑
CH2CH2OCH2CH3或
‑
CH2CH2OCH3；R2为Cl、Br、
‑
CH3或
‑
CF3；R3为H、F、Cl、
‑
CH3、
‑
OCH3或
‑
OCF3；以及R4及R5各自独立地为H、Cl、
‑
CH3、
‑
OCH3或
‑
NHCOCH3。7.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，上述由化学式1表示的化合物为由下述化学式2表示的化合物，化学式2：
在上述式中，R1为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基羰基C1‑3烷基或C1‑6烷氧基C1‑3烷基；R2为卤素、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；R
3a
及R
3b
均为H，或者当R
3a
或R
3b
中的任一个为卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤代C1‑6烷氧基时，另一个为H；R4为卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或C1‑6烷基羰基氨基；以及R5为H。8.根据权利要求7所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，R1为H、
‑
CH3、
‑
CH2CO2CH2CH3、
‑
CH2OCH2CH3、
‑
CH2CH2OCH2CH3或
‑
CH2CH2OCH3。9.根据权利要求7所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，R2为Cl、Br、
‑
CH3或
‑
CF3。10.根据权利要求7所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，当R
3a
或R
3b
中的任一个为卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤代C1‑6烷氧基时，上述卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤代C1‑6烷氧基为F、Cl、
‑
CH3、
‑
OCH3或
‑
OCF3。11.根据权利要求7所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，R4为Cl、
‑
CH3、
‑
OCH3或
‑
NHCOCH3。12.根据权利要求7所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，R1为H、
‑
CH3、
‑
CH2CO2CH2CH3、
‑
CH2OCH2CH3、
‑
CH2CH2OCH2CH3或
‑
CH2CH2OCH3；R2为Cl、Br、
‑
CH3或
‑
CF3；当R
3a
或R
3b
中的任一个为卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤代C1‑6烷氧基时，上述卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或卤代C1‑6烷氧基为F、Cl、
‑
CH3、
‑
OCH3或
‑
OCF3；以及R4为Cl、
‑
CH3、
‑
OCH3或
‑
NHCOCH3。13.根据权利要求1所述的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，上述药物组合物为选自由下述化合物组成的组中的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：(E)
‑
N'
‑
[(2
‑
氯
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)亚甲基]
‑5‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
碳酰肼；(E)
‑
N'
‑
[(2
‑
氯
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)亚甲基]
‑5‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
碳酰肼；(E)
‑2‑
{2
‑
氯
‑3‑
[(2
‑
(5
‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
羰基)亚肼基)甲基]
‑
1H
‑
吲哚
‑1‑
基}乙酸乙酯；(E)
‑
N'
‑
{[2
‑
氯
‑1‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基]亚甲基}
‑5‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
碳酰肼；(E)
‑
N'
‑
{[2
‑
溴
‑1‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基]亚甲基}
‑5‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
碳酰肼；(E)
‑
N'
‑
{[1
‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑2‑
(三氟甲基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基]亚甲基}
‑5‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
碳酰肼；(E)
‑
N'
‑
{[2
‑
氯
‑1‑
(2
‑
甲氧基乙基)
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基]亚甲基}
‑5‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
碳酰肼；(E)
‑
N'
‑
{[2
‑
氯
‑1‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑5‑
甲氧基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基]亚甲基}
‑5‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
碳酰肼；
(E)
‑
N'
‑
{[2
‑
氯
‑1‑
(2
‑
乙氧基乙基)
‑6‑
甲氧基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基]亚甲基}
‑5‑
甲基苯并呋喃
‑2‑
碳酰肼；(E)
‑
N'
‑
{[2
‑
氯
‑1‑
(2
‑
乙氧基乙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄埈成，金甫渊，成洛均，李京昊，李昇哲，车泫珠，
申请(专利权)人：韩国生命工学研究院，
类型：发明
国别省市：