一种2，3-二仲丁烯琥珀酸二乙酯的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2，3

【技术实现步骤摘要】
一种2，3
‑
二仲丁烯琥珀酸二乙酯的制备方法


[0001]本专利技术涉及化工合成
，特别是一种2，3
‑
二仲丁烯琥珀酸二乙酯的制备方法。

技术介绍

[0002]2，3
‑
二仲丁烯琥珀酸二乙酯作为一种化工产品能够作为各种中间体被应用在医药、涂料、制剂等多个领域，然而其合成方法纷繁复杂，工艺过程难以控制，容易产生大量副产物，合成困难且产率低，远远不能满足要求。

技术实现思路

[0003]本专利技术的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种2，3
‑
二仲丁烯琥珀酸二乙酯的制备方法。
[0004]本专利技术的目的通过以下技术方案来实现：一种2，3
‑
二仲丁烯琥珀酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤，
[0005]1)L
‑
异亮氨酸在羟胺磺酸的作用下脱去氨基得到中间体1；
[0006]2)中间体1在硫酸的作用下与乙醇发生酯化得中间体2；
[0007]3)中间体2在二异丙基氨基锂和四氯化钛的作用下得到终产品。
[0008]进一步的，
[0009]1)将强碱溶液与羟胺磺酸分别交替多次加入L
‑
异亮氨酸中反应，保持反应液温度20℃以下，再次升温回流反应，之后降温至5℃以下并加入浓硫酸，最后使用有机溶剂萃取，干燥后旋干得到中间体1；
[0010]2)将中间体1中加入乙醇和浓硫酸，保持85℃回流反应后冷却至室温，中和至pH＝7，中和过程产生的产生的白色沉淀为中间体2；
[0011]3)中间体2先加入含有二异丙基氨基锂的溶剂中搅拌反应，然后在
‑
60℃下与含有四氯化钛的溶剂反应至室温，进行淬灭，萃取，洗涤，干燥，最后减压蒸馏旋出溶剂，柱层析得到产品。
[0012]优选的，所述L
‑
异亮氨酸溶解在的NaOH或KOH溶液中并降温至0℃
‑
5℃，然后将0℃
‑
5℃的羟胺磺酸逐步加入到反应液中，加入过程中保持反应液温度10℃以下，加完后等待反应0.5h，之后加入NaOH或KOH溶液，逐步加入羟胺磺酸，加入过程中保持反应液温度20℃以下，之后搅拌反应8h至室温，再次升温100℃回流反应3h，降温至5℃并加入浓硫酸搅拌1h，使用二氯甲烷溶剂萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后用旋蒸仪旋干得到中间体1。
[0013]优选的，将中间体1加入到乙醇和浓硫酸中，反应液在85℃回流5h，将反应液冷却到室温后，用5％的NaOH或KOH溶液中和至pH＝7，用水溶解中和后产生的白色沉淀，然后用乙酸乙酯溶解，有机相用水清洗，饱和氯化钠清洗后用无水硫酸钠干燥后旋干得到中间体2。
[0014]优选的，中间体2溶于四氢呋喃中滴加到二异丙基氨基锂中，搅拌反应0.5h，然后
在
‑
60℃下条件下滴加含有四氯化钛的二氯甲烷溶液，逐渐升温至室温，搅拌反应8h后，加入碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾溶液淬灭，然后使用乙酸乙酯萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压蒸馏旋出溶剂，以石油醚和乙酸乙酯为洗脱机柱层析得到产品。
[0015]本专利技术具有以下优点：提供了一种2，3
‑
二仲丁烯琥珀酸二乙酯产品的新制备方法，通过优选反应原料，严格控制反应条件，避免了在合成过程中产生的各种副产物，操作简单，成本低廉，适合批量大规模生产。
附图说明
[0016]图1是本专利技术的反应过程示意图。
具体实施方式
[0017]为使本专利技术实施方式的目的、技术方案和优点更加清楚，对本专利技术实施方式中的技术方案进行清楚、完整地描述。
[0018]实施例，一种2，3
‑
二仲丁烯琥珀酸二乙酯的制备方法，包括如下步骤，
[0019]1)将12.4gL
‑
异亮氨酸溶解在180mL2.5mol的NaOH溶液中冰浴冷却到5℃，之后冷却到5℃后将12.24g羟胺磺酸分批慢慢加到反应瓶中，加入过程保持溶液温度不超过10℃，加完后溶液在冰浴下反应0.5h，0.5h后加入100mL NaOH2.5mol溶液，分批慢慢加入12.24g羟胺磺酸，保持反应液温度不超过20摄氏度，反应搅拌8h至温度升至室温，8h后将反应液升温100℃至回流反应3h，3h后将反应液温度降至0℃
‑
5℃并加入40mL浓硫酸，降温至0℃
‑
5℃之间，防止淬灭反应时剧烈升温，加完后在冰浴下搅拌1h，1h后加入100mLDCM(二氯甲烷溶剂)，进行6次萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后用旋蒸仪旋干得到6.36g中间体1，其中NaOH溶液可替换成KOH溶液。
[0020]所得中间体1核磁数据如下：
[0021]HNMR(核磁共振)(MeOD，400MHz)0.92(t，3H)，0.94(d，3H)，1.25(m，1H)，1.39(m，1H)1.84(m，1H)，2.07(q，1H)2.28(q，1H)
[0022]2)将4g中间体1放到100mL三口烧瓶中加入20mL乙醇和0.2mL浓硫酸，反应液在85℃的油浴中加热回流5h，5h后将反应液冷却到室温后，用5％的NaOH溶液或KOH溶液中和至pH＝7左右，中和过程中产生白色沉淀，用水将中和后产生的白色沉淀溶解，然后用30mLEtOAc(乙酸乙酯)进行5次提取，有机相用50mL水洗，50mL饱和氯化钠清洗后用无水硫酸钠干燥后用旋蒸旋干得到3.1g中间体2。
[0023]所得中间体2核磁数据如下：
[0024]HNMR(MeOD，400MHz)0.85(m，6H)
[0025]3)在氮气保护下将3.6mL的二异丙基乙胺加入到60mLTHF(四氢呋喃)中降温至
‑
78℃，逐滴加入1.55moln
‑
BuLi(正丁基锂)18mL制备LDA(二异丙基氨基锂)，然后将3g中间体2溶于10mLTHF中滴加到制备的LDA中，搅拌反应0.5h，然后在
‑
60℃下滴加22mL1mol的四氯化钛的二氯甲烷溶液，逐渐升温至室温，搅拌反应8h，冰浴下加入2％的碳酸钠溶液淬灭，碳酸钠溶液可替换成碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾进行淬灭，然后加入150mL乙酸乙酯萃取三次，饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，最后减压蒸馏旋出溶剂，以石油醚和乙酸乙酯为
洗脱剂柱层析得到产品。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2，3
‑
二仲丁烯琥珀酸二乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，1)L
‑
异亮氨酸在羟胺磺酸的作用下脱去氨基得到中间体1；2)中间体1在硫酸的作用下与乙醇发生酯化得中间体2；3)中间体2在二异丙基氨基锂和四氯化钛的作用下得到终产品。2.根据权利要求1所述的一种2，3
‑
二仲丁烯琥珀酸二乙酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤，1)将强碱溶液与羟胺磺酸分别交替多次加入L
‑
异亮氨酸中反应，保持反应液温度20℃以下，再次升温回流反应，之后降温至5℃以下并加入浓硫酸，最后使用有机溶剂萃取，干燥后旋干得到中间体1；2)将中间体1中加入乙醇和浓硫酸，保持85℃回流反应后冷却至室温，中和至pH＝7，中和过程产生的产生的白色沉淀为中间体2；3)中间体2先加入含有二异丙基氨基锂的溶剂中搅拌反应，然后在
‑
60℃下与含有四氯化钛的溶剂反应至室温，进行淬灭，萃取，洗涤，干燥，最后减压蒸馏旋出溶剂，柱层析得到产品。3.根据权利要求2所述的一种2，3
‑
二仲丁烯琥珀酸二乙酯的制备方法，其特征在于，所述L
‑
异亮氨酸溶解在的NaOH或KOH溶液中并降温至0℃
‑
5℃，然后将0℃
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈明明，
申请(专利权)人：河南科弘生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：