一种制备（3-戊基苯基）乙酸的方法技术

一种制备(3

【技术实现步骤摘要】
一种制备(3
‑
戊基苯基)乙酸的方法


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及治疗纤维化药物(3
‑
戊基苯基)乙酸钠，并提供了它的重要中间体(3
‑
戊基苯基)乙酸的制备方法。

技术介绍

[0002]组织纤维化是在一定影响因素作用下导致组织内细胞外基质异常增多和过度沉积的病理过程，使器官实质细胞发生坏死。不同器官都可能会发生纤维化，主要病理改变为器官组织内纤维结缔组织增多，实质细胞减少，持续进展可致器官结构破坏和功能减退，乃至衰竭，严重威胁人类健康和生命。其中特发性肺纤维化是一种慢性疾病，它会使肺功能逐渐下降，使患者呼吸困难。特发性肺纤维化主要发生在50岁至70岁的成年人，特别是有吸烟史的人群。
[0003]目前，抗纤维化药物主要有吡非尼酮及尼达尼布，这两种药物均可改善疾病，对特发性肺纤维化进展减缓具有减缓作用，但不逆转肺呼吸功能的下降，且均不能用于重度特发性肺纤维化患者。另外，尼达尼布不能用于肝功能障碍患者，吡非尼酮则不能用于肾功能障碍患者。(3
‑
戊基苯基)乙酸钠(PBI
‑
4050)是由Prdometic生命科学公司研发的抗纤维化候选药物，PBI
‑
4050在肾，心脏，肺和肝等组织器官中均表现出抗纤维化活性。临床实验结果表明，PBI
‑
4050在功效，安全性和耐受性方面均优于吡非尼酮及尼达尼布。
[0004]原研公司公开制备PBI
‑
4050的路线是以间溴苯乙酸为原料，经酯化、Sonogashira偶联、催化氢化、水解及最后成钠盐。
[0005]
技术实现思路

[0006]本专利技术要解决的技术问题是：以3
‑
溴戊基苯、1
‑
溴
‑3‑
戊烯基苯或1
‑
溴
‑3‑
戊炔基苯为原料，利用过渡金属催化，与丙二酸酯偶联，再经脱羧得到(3
‑
戊基苯基)乙酸，该工艺路线反应条件温和，收率高，具有较好的工业应用前景。
[0007]为解决上述问题，本专利技术提供如下技术方案：
[0008]以3
‑
溴戊基苯、1
‑
溴
‑3‑
戊烯基苯或1
‑
溴
‑3‑
戊炔基苯为原料，在过渡金属催化下，与丙二酸酯发生偶联反应，生成2
‑
(3
‑
戊基苯基)丙二酸酯、2
‑
(3
‑
戊烯基苯基)丙二酸酯或2
‑
(3
‑
戊炔基苯基)丙二酸酯，再经催化氢化生成2
‑
(3
‑
戊基苯基)丙二酸酯(化合物3)，化合
物3经水解、脱羧得到(3
‑
戊基苯基)乙酸：
[0009][0010]其中，A
‑
B＝CH2‑
CH2、CH＝CH、C≡C；X＝氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基；R1代表氢、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；R2代表氢、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；
[0011]化合物2制备过程中，利用铜、钯及镍等金属催化剂，在碱性条件下，化合物1与丙二酸二酯进行偶联，在催化剂筛选时，发现金属钯类催化剂具有更好的催化效果。
[0012]化合物2制备过程中，无机碱或有机碱都具缚酸效果，可明显促进反应的进行。
[0013]若A、B均为亚甲基(
‑
CH2‑
)，化合物2与化合物3为同一化合物，且无需进行还原反应。
[0014]若A
‑
B为CH＝CH、C≡C，化合物2则需在还原条件下，将不饱和碳碳双键或碳碳三键还原为饱和碳碳单键，还原条件优选Pd
‑
C催化氢化。
[0015]化合物3在碱性条件下进行水解，氢氧化钠、氢氧化锂、氢化化钾等无机碱均是较好的水解反应试剂。
[0016]化合物3也可在酸性条件下进行水解，如稀硫酸作用下，化合物3水解成化合物4后，直接进行脱羧，生成化合物5，即化合物4无需分离，一锅法得到目标产物。
[0017]化合物3在碱性条件下水解后，分离得到的化合物4在加热条件下进行脱羧反应，并生成化合物5，即目标产物(3
‑
戊基苯基)乙酸。
[0018]本专利技术提供了化合物2、化合物3、化合物4及化合物5的具体制备方法：
具体实施方案
[0019]实施例1：2
‑
(3
‑
戊炔基苯基)丙二酸二乙酯的合成
[0020]向反应瓶中加入N，N
‑
二甲基甲酰胺(180mL)，搅拌，加入3
‑
溴戊炔基苯(25g，0.112mol)、丙二酸二乙酯(53.84g，0.336mol)、三乙胺(33.95g，0.336mol)、醋酸钯(2.01g，8.96mmol)，氮气置换反应体系，55℃反应8小时，冷却至常温，将反应液倒入水(500mL)中，乙酸乙酯(3
×
200mL)萃取，乙酸乙酯层用水(2
×
200mL)洗涤，分液，无水硫酸钠干燥乙酸乙酯层，过滤，减压浓缩滤液，得2
‑
(3
‑
戊炔基苯基)丙二酸二乙酯(27.45g)。
[0021]实施例2：2
‑
(3
‑
戊烯基苯基)丙二酸二乙酯的合成
[0022]制备方法同实施例1，得2
‑
(3
‑
戊烯基苯基)丙二酸二乙酯。
[0023]实施例3：2
‑
(3
‑
戊基苯基)丙二酸二乙酯的合成
[0024]向反应瓶中加入甲醇(200mL)，搅拌，加入2
‑
(3
‑
戊炔基苯基)丙二酸酯(20g，0.066mol)、10％Pd
‑
C(1.0g)，氢气置换反应体系，常温搅拌反应12小时，过滤，减压浓缩，得2
‑
(3
‑
戊基苯基)丙二酸二乙酯(19.84g)。
[0025]实施例4：2
‑
(3
‑
戊基苯基)丙二酸二乙酯的合成
[0026]制备方法同实施例3，2
‑
(3
‑
戊烯基苯基)丙二酸二乙酯依方法1还原得到2
‑
(3
‑
戊基苯基)丙二酸二乙酯。
[0027]实施例5：2
‑
(3
‑
戊基苯基)丙二酸二乙酯的合成
[0028]制备方法同实施例1，以3
‑
溴戊基苯为原料制备得到2
‑
(3
‑
戊基苯基)丙二酸二乙酯本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备(3
‑
戊基苯基)乙酸的方法，其特征在于化合物1与丙二酸二酯偶联生成化合物2，化合物2经还原得到化合物3，化合物3经水解生成化合物4，化合物4脱羧得到(3
‑
戊基苯基)乙酸。2.权利要求1的制备工艺中，其特征在于A
‑
B＝CH2‑
CH2、CH＝CH、C≡C；X＝氯、溴、碘、三氟甲磺酰氧基、甲磺酰氧基、苯磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基；R1代表氢、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基；R2代表氢、烷基、芳基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基。3.权利要求1
‑
2的工艺条件，化合物1与丙二酸酯进行偶联，其特征在于所用催化剂为含铜、铁、镍、钴、钌、铑、钯、铱、铂、金的盐或配合物，优选醋酸钯。4.权利要求1
‑
3的工艺条件，化合物1与丙二酸酯进行偶联，其特征在于所用碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢铯、磷酸锂、磷酸钠、磷酸钾、磷酸铯、醋酸锂、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、乙醇钠、甲醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氨、氨水、三乙胺、二异丙基乙胺、4
‑
二甲氨基吡啶、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、N，N
‑
二甲氨基苯、1，8
‑
二氮杂二环十一碳
‑7‑
烯，优选三乙胺。5.权利要求1
‑
4的工艺条件，化合物1与丙二酸酯进行偶联，其特征在于所用溶剂为水、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇、乙腈、丙腈、丁腈、丙酮、丁酮、戊酮、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸相丁酯、甲基叔丁基醚、苯基甲醚、四氢呋喃、1，4
‑
二氧六环、水、N，N
‑
二甲基甲酰胺、N，N
‑
二甲基乙酰胺、N
‑
甲基吡咯烷酮、甲苯、二甲苯、三甲苯、二甲基亚砜、环丁砜或它们的混合，优选N，N
‑
二甲基乙酰胺。...

【专利技术属性】
技术研发人员：张明亮，付勇强，张允，
申请(专利权)人：济南明微医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：