【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含水凝胶和环孢菌素的持续释放可生物降解泪小管内插入物
[0001]本专利技术涉及眼部疾病，例如影响眼表的疾病如干眼症或干眼病“DED”的治疗。根据本专利技术，眼部疾病是通过例如泪小管内施用插入物来治疗，所述插入物是可生物降解的并提供环孢菌素(cyclosporine)的持续释放。
技术介绍
[0002]眼部疾病和病症，特别是影响眼表的疾病和病症极为常见。例如，干眼病(DED)，也称为干燥性角膜结膜炎(KCS)，是最常见的眼科病症之一。在眼科诊所就诊的患者经常报告干眼症的症状，这使其成为一个日益严重的公共健康问题，并且也成为眼科保健医师最常见的疾患之一。患病率随着年龄的增长而显著增加并且在女性中患病率较高。据估计，超过1600万美国(US)成年人被诊断出患有所述病症，其中有900万人被归类为中度至重度。
[0003]DED是泪膜和眼表的多因性病症，其可能导致眼睛不适症状，例如干燥、烧灼感、搔痒、发红、刺痛、视力模糊、砂磨感、疼痛、异物感、视觉障碍、泪膜不稳定、眼疲劳和常见的眼表损伤。DED也可能使患者难以佩戴或无法佩...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含水凝胶和环孢菌素的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述环孢菌素是呈颗粒形式并且其中所述环孢菌素颗粒分散于所述水凝胶内。2.如权利要求1所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述环孢菌素颗粒具有小于约50μm的d50值。3.如权利要求2所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述环孢菌素颗粒具有在3至17μm范围内，优选在4至12μm范围内并且更优选在5至8μm范围内的d50值。4.如权利要求1至3中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述水凝胶包含聚合物网络，其中优选所述聚合物网络包含相同或不同的交联聚合物单元，并且所述交联聚合物单元更优选为一个或多个交联聚乙二醇单元。5.如权利要求4所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述聚合物网络包含平均分子量范围为约2,000至约100,000道尔顿，优选为约10,000至约60,000道尔顿并且更优选为约20,000至约40,000道尔顿的聚乙二醇单元。6.如权利要求4或5所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述聚合物网络包含一个或多个交联多臂聚合物单元，其中优选所述多臂聚合物单元包含一个或多个2臂至10臂聚乙二醇单元，更优选包含一个或多个4臂至8臂聚乙二醇单元并且最优选包含一个4臂聚乙二醇单元。7.如权利要求6所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述4臂聚乙二醇单元的四个臂连接至核心季戊四醇分子。8.如权利要求6或7所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述聚合物网络是通过使含亲电子基团的多臂聚合物前体与含亲核基团的交联剂反应来形成。9.如权利要求8所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述亲电子基团是活性酯基团，并且更优选为N
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羟基琥珀酰亚胺(NHS)酯基团，并且更优选选自由以下组成的组：琥珀酰亚胺丙二酸酯基团、琥珀酰亚胺琥珀酸酯(SS)基团、琥珀酰亚胺马来酸酯基团、琥珀酰亚胺富马酸酯基团、琥珀酰亚胺戊二酸酯(SG)基团、琥珀酰亚胺己二酸酯(SAP)基团、琥珀酰亚胺庚二酸酯基团、琥珀酰亚胺辛二酸酯基团和琥珀酰亚胺壬二酸酯(SAZ)基团。10.如权利要求8或9所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述含亲核基团的交联剂是胺，优选是包含两个或更多个脂族伯胺基团的分子量低于1,000Da的小分子胺，更优选是选自由以下组成的组的小分子胺：二赖氨酸、三赖氨酸、四赖氨酸、乙二胺、1,3
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二氨基丙烷、1,3
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二氨基丙烷、二亚乙基三胺和三甲基六亚甲基二胺，甚至更优选是三赖氨酸并且最优选是乙酸三赖氨酸。11.如权利要求10所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述含亲核基团的交联剂是经标记的三赖氨酸，优选用显色剂标记，更优选用选自由以下组成的组的显色剂标记：荧光团如荧光素、罗丹明、香豆素和花青，并且甚至更优选是荧光素缀合的三赖氨酸，并且最优选是通过使乙酸三赖氨酸与N
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羟基琥珀酰亚胺(NHS)
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荧光素反应获得的荧光素缀合的三赖氨酸。12.如权利要求6至11中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述多臂聚合物单元包含4a20kPEG单元并且所述交联单元包含荧光素缀合的三赖氨酸酰胺单元。
13.如权利要求4至12中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述聚合物网络是通过使4a20kPEG
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SG或4a20kPEG
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SAP与荧光素缀合的三赖氨酸以在约1:2至约2:1范围内的摩尔比，优选以约1:1的摩尔比反应而获得。14.如权利要求1至13中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述插入物在干燥状态下含有以所述插入物的总重量计约15重量％至约80重量％的所述环孢菌素和以所述插入物的总重量计约20重量％至约60重量％的聚合物单元，优选含有以所述插入物的总重量计30重量％至65重量％的所述环孢菌素和以所述插入物的总重量计25重量％至50重量％的聚合物单元，并且更优选含有以所述插入物的总重量计45重量％至55重量％的所述环孢菌素和以所述插入物的总重量计37重量％至47重量％的聚合物单元。15.一种包含水凝胶和环孢菌素的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述插入物在干燥状态下含有以所述插入物的总重量计约40重量％至约80重量％的所述环孢菌素。16.如权利要求1至15中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述插入物在干燥状态下含有以所述插入物的总重量计45重量％至55重量％的所述环孢菌素。17.如权利要求1至16中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述插入物含有表面活性剂。18.一种包含水凝胶和环孢菌素的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述插入物含有表面活性剂。19.如权利要求17或18所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述插入物在干燥状态下含有以所述插入物的总重量计约0.01重量％至约5重量％、优选0.2重量％至2重量％的表面活性剂。20.如权利要求17至19中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述插入物含有非离子型表面活性剂，优选包含聚(乙二醇)链的非离子型表面活性剂，其中所述表面活性剂更优选选自由以下组成的组：聚(乙二醇)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、蓖麻油的聚(乙二醇)酯和乙氧基化4
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叔辛基苯酚/甲醛缩聚物，并且甚至更优选选自由以下组成的组：聚(乙二醇)
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20
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脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚(乙二醇)
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80
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脱水山梨糖醇单月桂酸酯、蓖麻油的聚(乙二醇)
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35酯和乙氧基化4
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叔辛基苯酚/甲醛缩聚物，并且最优选是乙氧基化4
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叔辛基苯酚/甲醛缩聚物。21.如权利要求1至20中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中在2至8℃的温度下储存至少3个月、优选至少6个月并且更优选至少12个月后通过HPLC所测量，所述环孢菌素的含量为约300至约410μg或约90重量％至约110重量％。22.如权利要求1至21中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中在2至8℃的温度下储存至少3个月、优选至少6个月并且更优选至少12个月后通过HPLC所测量，杂质的量不超过3.0％。23.如权利要求1至22中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述插入物呈纤维形式，其中所述纤维优选具有约1.5mm至约4.0mm的平均长度和在其干燥状态下不超过0.8mm的平均直径，更优选具有2.0mm至2.5mm的平均长度和在其干燥状态下不超过0.62mm的平均直径，并且甚至更优选具有2.5mm至2.9mm的平均长度和在其干燥状态下不超过0.62mm的平均直径。
24.如权利要求1至23中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中在2至8℃的温度下储存至少3个月、优选至少6个月并且更优选至少12个月后，所述插入物呈平均长度为约2.5mm至约2.9mm并且在其干燥状态下平均直径不超过0.62mm的纤维形式。25.如权利要求1至24中任一项所述的持续释放可生物降解泪小管内插入物，其中所述插入物是呈在37℃下在体外于pH 7.4的磷酸盐缓冲盐水中水合10分钟后在膨胀状态下平均...
【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：视觉治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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