一种竹红菌素的迫位和2-位同时取代的衍生物在制备光动力抗肿瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种竹红菌素迫位和2

【技术实现步骤摘要】
一种竹红菌素的迫位和2
‑
位同时取代的衍生物在制备光动力抗肿瘤药物中的应用


[0001]本专利技术涉及光敏剂药物
更具体地，涉及一种迫位和2
‑
位同时取代的竹红菌素衍生物在制备光动力抗肿瘤药物中的应用。

技术介绍

[0002]根据世界卫生组织统计，癌症是全球范围内影响人类生命最致命的疾病。2020年，估计全球有1929万新增癌症病例和996万癌症死亡病例。其中消化道肿瘤，如肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、结肠癌等普遍高发。肺癌是发病率和死亡率增长最快、对人类健康和生命威胁最大的恶性肿瘤之一。近50年来许多国家肺癌的发病率和死亡率均明显增高，男性肺癌发病率和死亡率均占所有恶性肿瘤的第一位，女性发病率占第二位，死亡率占第二位。大量资料表明，长期吸烟者患肺癌的概率是不吸烟者10～20倍。除了肺癌，食管癌、胃癌、肝癌、胆管癌、结肠癌等消化道肿瘤都是发病率较高的癌细胞病变，与人类不健康的生活方式以及环境污染等因素密不可分。因此，消化道肿瘤严重威胁了人类的健康与生命安全。
[0003]头颈面部肿瘤(如脑本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种竹红菌素迫位和2
‑
位同时取代的衍生物或它们的混合物在制备光动力抗肿瘤药物中的应用，其中，所述肿瘤为食管癌、胃癌、肺癌、肝癌、胆管癌、结肠癌、脑癌、头颈癌、舌癌、鼻癌、口腔癌、脑胶质瘤、基底细胞癌、鳞状皮肤癌、黑色素瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、前列腺癌、膀胱癌；所述衍生物为式I
‑
a、式I
‑
b、式I
‑
c或式I
‑
d所示化合物、其异构体、同位素标记物、药学上可接受的盐或溶剂合物；其中，竹红菌素的迫位为式I
‑
a～I
‑
d所标注的3位、4位、9位或10位；R3为
‑
COCH3或
‑
H；R4为
‑
H、
‑
F、
‑
Cl、
‑
Br、
‑
I或
‑
S
‑
R5，R5为C2
‑
12的烷基、端基为羟基的C2
‑
12的烷基、端基为羧基的C2
‑
12的烷基；R1、R2各自独立地和氨基相连；R1和R2可以相同也可以不同；R1和R2独立地如式II所示：式II中，0≤m≤8，0≤n≤50，0≤p≤8，0≤q≤8，0≤r≤1，0≤s≤8；所述m、n、p、q、r、s各自独立地为零或正整数；X、Y各自独立地为连接基团；Z为端基；(OCH2CH2)
n
为聚乙二醇单元；式II中连接基团X、Y各自独立地为
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、羧酸酯基、酰胺基、磺羧酯基、磺酰胺基、羰基、磷酸酯基、C3
‑
12的不饱和烃基、C3
‑
12的环烃基、C6
‑
12的芳基或C3
‑
12的杂环基；所述C3
‑
12的不饱和烃基为取代或未取代或含有杂原子的烯烃或炔烃；所述C3
‑
12的环烃基为取代或未取代或含有杂原子的环烷烃、环烯烃或环炔烃，所述杂原子为氧、氮或硫原子；所述C6
‑
12的芳基为取代或未取代的芳基，其中取代的芳基为单取代或多取代芳基；所述C3
‑
12的杂环基为取代或未取代的杂环基，取代的杂环基为单取代或多取代；所述杂环基为呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、嘧啶基或吖啶基；上述环烷基、环烯基、芳基或杂环基上的取代基各自独立地为C1
‑
8的烷基、C2
‑
8的烯基、C2
‑
8的炔基、C3
‑
8的环烷基、芳基、C6
‑
12的芳烷基；或者为端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的烷基；
式II中端基Z选自氢、C1
‑
8的烷基、C1
‑
8的烷氧基、C3
‑
8的环烷基、苯基、吡啶基、羟基、氨基、巯基、羧酸基、羧酸酯、磺酸基、磺酸酯基、磷酸基、磷酸酯基、氨基酸、三苯基磷、季铵盐、吡啶盐和药物制剂所允许的阳离子形成的羧酸盐、磺酸盐和氨基酸盐中的一种；式II中所述端基Z为季铵盐时，季铵盐的三个取代基分别独立的为：C1
‑
8的烷基、C2
‑
8的烯基、C2
‑
8的炔基、C3
‑
8的环烷基、C3
‑
8的环烯基、芳基、C6
‑
12的芳烷基，或者端基含有羟基、羧酸基、磺酸基、羧酸酯的烷基；季铵盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子；式II中所述端基Z为吡啶盐时，所述吡啶盐中吡啶环上的取代基在邻位、间位或对位；所述吡啶盐中与吡啶N相连的基团为C1
‑
8烷基、被羟基、羧基、卤素取代的C1
‑
8烷基；吡啶盐中的阴离子为药物制剂所允许的阴离子。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式II中所述连接基团X、Y各自独立地为：
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
COO
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
SO3‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
PO3‑
、亚乙烯基、亚乙炔基、
‑
环丙基
‑
、
‑
环丁基
‑
、
‑
环戊基
‑
、
‑
环己基
‑
、
‑
环庚基
‑
、
‑
苯基
‑
、
‑
吡啶基
‑
、
‑
哌啶基
‑
、
‑
呋喃基
‑
、
‑
吡咯基
‑
、
‑
噻吩基
‑
、
‑
吡唑基
‑
、
‑
咪唑基
‑
、
‑
恶唑基
‑
、
‑
噻唑基
‑
、
‑
嘧啶基
‑
、
‑
吲哚基
‑
、
‑
喹啉基
‑
、
‑
嘌呤基
‑
、
‑
吗啉基
‑
、上述基团任选被0～4个如下取代基所取代：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羧基、氨基、羟基、羟甲基、羟乙基、羧甲基、羧乙基、氨甲基、氨乙基、卤素(F、Cl、Br、I)。3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于，式II中所述连接基团X、Y各自独立地为：
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
COO
‑
、
‑
OC(＝O)
‑
、
‑
CONH
‑
、
‑
NHC(＝O)
‑
、
‑
SO3‑
、
‑
SO2NH
‑
、
‑
C(＝O)
‑
、
‑
PO3‑
、
‑
CH＝CH
‑
、
‑
C(CH3)＝CH
‑
、
‑
C(CH3)＝C(CH3)
‑
、
‑
C(COOH)＝CH
‑
、
‑
C(CH2COOH)＝CH
‑
、
‑
C≡C
‑
、
‑
环丙基
‑
、
‑
(甲基)环丙基
‑
、
‑
(羟基)环丙基
‑
、
‑
(羧基)环丙基
‑
、
‑
环丁基
‑
、
‑
(甲基)环丁基
‑
、
‑
(羟基)环丁基
‑
、
‑
(羧基)环丁基
‑
、
‑
环戊基
‑
、
‑
(甲基)环戊基
‑
、
‑
(羟基)环戊基
‑
、
‑
(氨基)环戊基
‑
、
‑
(羧基)环戊基
‑
、
‑
环己基
‑
、
‑
(甲基)环己基
‑
、
‑
(乙基)环己基
‑
、
‑
(丙基)环己基
‑
、
‑
(羟基)环己基
‑
、
‑
(氨基)环己基
‑
、
‑
(羧基)环己基
‑
、
‑
(羧甲基)环己基
‑
、
‑
(二羧基)环己基
‑
、
‑
环庚基
‑
、
‑
(羧基)环庚基
‑
、
‑
(羟基)环庚基
‑
、
‑
(甲基)环庚基
‑
、
‑
苯基
‑
、
‑
(甲基)苯基
‑
、
‑
(乙基)苯基
‑
、
‑
(二甲基)苯基
‑
、
‑
(羟基)苯基
‑
、
‑
(甲氧基)苯基
‑
、
‑
(乙氧基)苯基
‑
、
‑
(羟甲基)苯基
‑
、
‑
(氨基)苯基
‑
、
‑
(氨甲基)苯基
‑
、
‑
(氟)苯基
‑
、
‑
(氯)苯基
‑
、
‑
(溴)苯基
‑
、
‑
(碘)苯基
‑
、
‑
(羧基)苯基
‑
、
‑
(二羧基)苯基
‑
、
‑
(磺酸)苯基
‑
、
‑
(羧甲基)苯基
‑
、
‑
(羧乙基)苯基
‑
、
‑
吡啶基
‑
、
‑
(甲基)吡啶基
‑
、
‑
(羟基)吡啶基
‑
、
‑
(氨基)吡啶基
‑
、
‑
(氨甲基)吡啶基
‑
、
‑
(羧基)吡啶基
‑
、
‑
(羧甲基)吡啶基
‑
、
‑
哌啶基
‑
、呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、恶唑基、噻唑基、吡啶基、哌啶基、嘧啶基、吲哚基、喹啉基、嘌呤基、嘧啶基、吗啉基、4.根据权利要求1
‑
3任一项所述的应用，其特征在于，式II中所述端基Z为：
‑
H、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
C6H
13
、
‑
C
12
H
25
、
‑
OCH3、
‑
OC2H5、
‑
OC3H7、
‑
OC4H9、
‑
OC5H
11
、
‑
OC6H
13
、
‑
OC
12
H
25
、
‑
C3H5、
‑
C4H7、
‑
C5H9、
‑
C6H
11
、
‑
C7H
13
、
‑
C6H5、
‑
C5H4N、
‑
OH、
‑
NH2、
‑
SH、
‑
COOH、
‑
COOCH3、
‑
COOC2H5、
‑
SO3H、
‑
SO3CH3、
‑
SO3C2H5、
‑
PPh
3+
(三苯基磷)、甘氨酸基、丙氨酸基、缬氨酸基、亮氨
酸基、异亮氨酸基、苯丙氨酸基、脯氨酸基、色氨酸基、络氨酸基、丝氨酸基、半胱氨酸基、蛋氨酸基、天冬氨酸基、谷氨酸基、苏氨酸基、天冬氨酸基、谷氨酸基、赖氨酸基、精氨酸基、组氨酸基、胱氨酸基、谷胱甘肽基、
‑
C5H4N
+
、
‑
C5H4N
+
(CH3)、
‑
C5H4N
+
(C2H5)、
‑
C5H4N
+
(C
12
H
25
)、
‑
N
+
(CH3)3、
‑
N
+
(C2H5)3、
‑
N
+
(C3H7)3、
‑
N
+
(C4H9)3、
‑
N
+
(C6H
13
)3、
‑
N
+
(CH3)2(C2H5)、
‑
N
+
(CH3)2(C3H7)、
‑
N
+
(CH3)2(C4H9)、
‑
N
+
(CH3)2(C6H
13
)、
‑
N
+
(CH3)2(C
12
H
25
)、
‑
N
+
(C2H5)2(C3H7)、
‑
N
+
(C2H5)2(C6H
13
)、
‑
N
+
(C2H5)2(C
12
H
25
)、或端基含有羟基、羧酸基、磺酸基或羧酸酯的季铵盐。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的应用，其特征在于，式I
‑
a～I
‑
d中，R1和R2可以相同，也可以不同；R1和R2各自独立地为：氢、烷基、苯基、取代苯基、苯基烷基、取代苯基烷基，如：
‑
H、
‑
CH3、
‑
C2H5、
‑
C3H7、
‑
C4H9、
‑
C5H
11
、
‑
C6H
13
、
‑
C
12
H
25
、
‑
C6H5、
‑
CH2C6H5、
‑
CH2CH2C6H5、
‑
C6H4(COOH)、
‑
CH2C6H4(COOH)、
‑
CH2C6H4(OH)、
‑
C6H4(CH2COOH)、
‑
CH2C6H4(CH2COOH)；或者R1和R2各自独立地为：环烷基或含取代基的环烷基，如：环丙基、甲基环丙基、羟基环丙基、羟甲基环丙基、羧基环丙基、环丁基、甲基环丁基、羟基环丁基、羧基环丁基、
‑
CH2C4H6(COOH)、环戊基、甲基环戊基、羟基环戊基、氨基环戊基、羧基环戊基、环己基、甲基环己基、乙基环己基、丙基环己基、羟基环己基、氨基环己基、羧基环己基、羧甲基环己基、二羧基环己基、
‑
CH2C6H
10
(COOH)、
‑
CH2C6H
10
(OH)、环庚基、羧基环庚基、羟基环庚基、甲基环庚基；或者R1和R2各自独立地为：羧酸、羧酸酯、羧酸盐，如：
‑
CH2COOH、
‑
CH2CH2COOH、
‑
CH2(CH2)2COOH、
‑
CH2(CH2)3COOH、
‑
CH2(CH2)4COOH、
‑
CH2(CH2)5COOH、
‑
CH2(CH2)6COOH、
‑
CH2(CH2)
10
COOH、
‑
CH2COOCH3、
‑
CH2CH2COOC6H
13
、
‑
CH2(CH2)2COOCH3、
‑
CH2(CH2)2COOC2H5、
‑
CH2(CH2)2COOC6H
13
、
‑
CH2(CH2)4COOCH3、
‑
CH2(CH2)6COOC6H
13
、
‑
CH2COONa
+
、
‑
CH2(CH2)2COONa
+
、
‑
CH2(CH2)4COONa
+
；或者R1和R2各自独立地为：磺酸、磺酸酯、磺酸盐，如：
‑
CH2SO3H、
‑
CH2CH2SO3H、
‑
CH2(CH2)2SO3H、
‑
CH2(CH2)3SO3H、
‑
CH2(CH2)4SO3H、
‑
CH2(CH2)5SO3H、
‑
CH2(CH2)
11
SO3H、
‑
CH2SO3CH3、
‑
CH2SO3C6H
13
、
‑
CH2CH2SO3CH3、
‑
CH2(CH2)2SO3CH3、
‑
CH2(CH2)2SO3C6H
13
、
‑
CH2(CH2)4SO3C4H9、
‑
CH2(CH2)
11
SO3C6H
13
、
‑
CH2SO3Na、
‑
CH2CH2SO3K；或者R1和R2各自独立地为：羟基、烷氧基、取代和未取代氨基、取代和未取代吡啶基，如：
‑
OH、
‑
OCH3、
‑
OC2H5、
‑
OC6H
13
、
‑
NH2、
‑
NHC2H5、
‑
NHC6H
13
、
‑
NHC
12
H
25
、
‑
NHC5H4N、
‑
C5H4N、
‑
CH2C5H4N、
‑
(CH2)2C5H4N、
‑
(CH2)6C5H4N、
‑
C5H3N(CH3)、
‑
C5H3N(OH)、
‑
C5H3N(NH2)、
‑
C5H3N(COOH)、
‑
C5H3N(CH2COOH)、
‑
CH2C5H3N(CH2COOH)；或者R1和R2各自独立地为：聚乙二醇、聚乙二醇醚、聚乙二醇酯，如：
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OH、
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OCH3、
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OC6H
13
、
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OC
12
H
25
、
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
O
‑
COCH3、
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
O
‑
COC6H
13
(以上n均为0～50之间的整数)；或者R1和R2各自独立地为：两种不同链长的聚乙二醇以羧酸酯基相连接，如：
‑
CH2CH2‑
O
‑
CO
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OH、
‑
CH2CH2‑
O
‑
CO
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OCH3、
‑
CH2CH2‑
OCH2CH2‑
O
‑
CO
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OH、
‑
CH2CH2‑
OCH2CH2‑
O
‑
CO
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OCH3、
‑
CH2CH2‑
OCH2CH2‑
OCH2CH2‑
O
‑
CO
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OH、
‑
CH2CH2‑
OCH2CH2‑
OCH2CH2‑
O
‑
CO
‑
CH2CH2‑
(OCH2CH2)
n
‑
OCH3(以上n均为0～50之间的整数)；或者R1和R2各自独立地为：不同链长的聚乙二醇和三苯基磷以羧酸酯基相连接，如：
‑
CH2CH2‑
O
‑
CO
‑
CH2CH2‑
PPh
3+
、
‑
CH2CH2‑
O
‑
CO
‑
(CH2)3‑
PPh
3+
、
‑
CH2CH2‑
O
‑
CO
‑
(CH2)5‑
PPh
3+
、
‑
CH2CH2‑
OCH2CH2‑
O
‑
CO
‑
CH2CH2‑
PPh
3+
、
‑
CH2CH2‑
OCH2CH2‑
O
‑
CO
‑
(CH2)3‑
PPh
3+
、
‑
CH2CH2‑
OCH2CH2‑
O
‑
CO
‑
(CH2)5‑
PPh
3+
；
或者R1和R2各自独立地为：
‑
C1‑
10
烷基
‑
OH、
‑
C1‑
10
烷基
‑
O
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
烷基
‑
O
‑
CO
‑
C1‑
10
烷基、
‑
C1‑
10
烷基
‑
O
‑
CO
‑
聚乙二醇
‑
OCH3，如：
‑
(CH2)3‑
OH、
‑
(CH2)3‑
OCH3、
‑
(CH2)3‑
OC2H5、
‑
(CH2)3‑

【专利技术属性】
技术研发人员：汪鹏飞，吴加胜，刘卫敏，郑秀丽，
申请(专利权)人：中国科学院理化技术研究所，
类型：发明
国别省市：