EED抑制剂在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用制造技术

本发明专利技术提供EED抑制剂在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用，所述化合物为EED小分子抑制剂，包括式(I)

【技术实现步骤摘要】
EED抑制剂在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用


[0001]本专利技术属生物医学和制药领域，涉及抑制EED蛋白活性化合物在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用。

技术介绍

[0002]神经免疫性疾病是一类免疫过度激活进而攻击神经系统髓鞘的疾病，包括多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体相关疾病、自身免疫性脑炎、重症肌无力和吉兰巴利综合征等(胡学强主编.神经免疫性疾病新进展[M].广州：中山大学出版社,2016.03.)，是青壮年致残的主要原因之一。该类疾病临床主要表现为持续的炎症、疼痛以及认知障碍、运动障碍、共济失调等多功能障碍，病程反复复杂且不可治愈，若不及时治疗会导致残疾甚至死亡。目前，针对神经免疫性疾病的临床常用药物，包括激素类药物、单克隆抗体等，主要用于疾病急性发作期的炎症抑制，在一定程度控制疾病进展，而对于神经髓鞘修复、疾病复发无明显效果，且这些药物均为泛免疫抑制剂，长期应用存在严重的不良反应。因此，临床上亟需特异性神经免疫性疾病的治疗药物。
[0003]树突状细胞(Dendritic Cell)作为专职的抗原呈递细胞，在神经免疫性疾病的发生、发展中发挥着至关重要的作用。一方面，树突状细胞是接受病原体刺激的源头细胞之一，被病原体激活后成熟，可释放一系列细胞因子进而塑造体内炎症环境。另一方面，摄取病原体后的成熟树突状细胞还能通过抗原呈递功能激活T、B细胞，触发适应性免疫系统反应。相反，未成熟的树突状细胞则能有效抑制炎症，在神经免疫性疾病的修复过程中发挥着重要的作用。因此，调控树突状细胞是干预神经免疫性疾病的有效策略之一。相较于传统的泛免疫抑制剂，开发抑制树突状细胞激活的药物的有益效果在于，其对于神经免疫性疾病的在治疗效果上更有特异性、针对性，也能降低泛免疫抑制导致的不良反应。
[0004]胚胎外胚层发育蛋白EED(Embryonic Ectoderm Development)是组蛋白修饰蛋白，主要功能是促进组蛋白3第27位赖氨酸的三甲基化(H3K27me3)来调控靶基因表达及多类生物学过程，目前报道EED蛋白在肿瘤发生发展、心脏发育、骨骼肌成熟中发挥重要作用。化合物EED226、A
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395、MAK
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683、FTX
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6058、EEDi
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5285、EEDi
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5273等均为已报道的EED蛋白抑制剂，其作用机制是通过结合EED蛋白来抑制H3K27me3，进而调控下游靶基因表达及生物学功能，目前已明确在肿瘤、遗传性血红蛋白疾病、肾损伤中具有一定的治疗作用，目前尚未有报道EED蛋白抑制剂对于神经免疫性疾病的治疗作用。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供EED抑制剂在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用，是一种靶向抑制EED蛋白活性的化合物在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用，所述靶向抑制EED蛋白活性的化合物为EED226、A
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395、MAK
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683、FTX
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6058、EEDi
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5285、EEDi
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5273(式I
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式VI所示的芳联杂环化合物)中的一种或多种。
[0006]所述药物可以由靶向抑制EED蛋白活性的化合物与药学上可接受的辅料制成，制剂形式为凝胶剂、软胶囊剂、口服制剂、注射液、冻干粉针剂或大输液剂型。
[0007]所述靶向抑制EED蛋白活性的化合物可进一步优选为式(I)、(II)、(III)的芳联杂环化合物。
[0008]所述神经免疫性疾病可优选为树突状细胞异常激活导致的神经免疫性疾病，包括多发性硬化症、视神经脊髓炎谱系疾病、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病、自身免疫性脑炎、重症肌无力和吉兰巴利综合征中的一种或多种。所述的神经免疫性疾病可进一步优选为树突状细胞异常激活导致的多发性硬化症、视神经脊髓炎、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病中的一种或多种。
[0009]现有的神经免疫性疾病的临床常用药物包括激素类药物、单克隆抗体等，主要针对效应T、B细胞进行干预，用于疾病急性发作期的炎症抑制，而对于神经髓鞘修复、疾病复发无明显效果，且这些药物均为泛免疫抑制剂，长期应用存在严重的不良反应。本专利技术与现有技术的区别在于，本专利技术提供了的用于制备治疗神经免疫性疾病药物的芳联杂环类化合物的作用机制为抑制树突状细胞激活、炎性因子分泌，进而起到促进髓鞘修复和缓解神经免疫性疾病症状的作用，相较于传统泛免疫抑制剂在神经免疫性疾病治疗效果上更有特异性、针对性，也能降低泛免疫抑制导致的不良反应，为治疗神经免疫性疾病提供了新的策略。
[0010]文献表明EED226、A
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395、MAK
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683、FTX
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6058、EEDi
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5285、EEDi
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5273均为EED蛋白抑制剂，能够结合EED蛋白的甲基化结合口袋，诱导其构象变化，进而抑制H3K27me3来调控靶基因表达和生物学活性。本专利技术申请通过体外实验证实，敲除EED蛋白能抑制树突状细胞的成熟和炎性因子分泌，提示靶向抑制EED蛋白可抑制树突状细胞的免疫激活。进一步选用EED蛋白抑制剂EED226、A
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395、MAK
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683也能阻断树突状细胞的成熟和炎性细胞因子分泌，表明EED蛋白抑制剂具有抑制树突状细胞免疫激活的作用。进一步优选EED蛋白抑制剂EED226开展自身免疫性脑脊髓炎(Experimental Autoimmune Encephalomyelitis，EAE)动物模型实验证实，这类化合物具有缓解EAE症状的保护作用。本专利技术专利提供的用于制备治
疗神经免疫性疾病药物的芳联杂环化合物的技术方案的实质可能来源于这一类化合物对于EED蛋白的抑制作用。
附图说明
[0011]图1是本专利技术通过细胞实验发现特异性敲除EED蛋白可显著抑制树突状细胞成熟及炎性因子分泌。
[0012]图2是本专利技术通过细胞实验发现EED蛋白抑制剂EED226、A
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395、MAK
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683可明显抑制树突状细胞成熟及炎性因子分泌。
[0013]图3是本专利技术通过将树突状细胞特异性敲除EED的转基因小鼠构建EAE模型，发现EED敲除可显著缓解多发性硬化症小鼠的临床症状，促进髓鞘修复，抑制树突状细胞成熟和T细胞激活和分化。
[0014]图4是本专利技术体内给予EED抑制剂EED226可显著抑制多发性硬化症小鼠模型中的树突状细胞成熟，阻断T细胞激活和分化，降低临床症状评分，并促进多发性硬化症小鼠模型中的髓鞘修复。
具体实施方式
[0015]下面结合附图和实施例对本专利技术作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本专利技术而不用于限制本专利技术的范围。以下实施例中所用材料、试剂、仪器和方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.EED抑制剂在制备治疗神经免疫性疾病药物中的应用，其特征在于，所述化合物是靶向抑制EED蛋白活性的化合物，所述化合物为式(I)
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(VI)的芳联杂环化合物中的一种或多种，2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抑制EED蛋白活性的化合物为式(I)、(II)、(III)的芳联杂环化合物。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述神经免疫性疾病是指树突状细胞异常激活导致的神...

【专利技术属性】
技术研发人员：王佳佳，翁勤洁，何俏军，杨波，洪文翔，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：