可用作因子XIa抑制剂的化合物制造技术

本发明专利技术涉及因子XIa抑制剂、其互变异构体、立体异构体、同位素体及其药学上可接受的盐和溶剂化物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗和/或预防血栓栓塞性病症、炎性病症和其中牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病状中的用途。或病状中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用作因子XIa抑制剂的化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年7月22日提交的美国临时申请63/054,826的权益，其全文以引用方式并入本文。


[0003]本专利技术涉及因子XIa抑制剂、其互变异构体、立体异构体、同位素体及其药学上可接受的盐和溶剂化物、含有所述化合物的药物组合物以及所述化合物在治疗和/或预防血栓栓塞性病症、炎性病症和其中牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病状中的用途。

技术介绍

[0004]尽管可获得抗凝血剂诸如华法林(warfarin)肝素、低分子量肝素(LMWH)以及合成的五糖和抗血小板剂诸如阿司匹林(aspirin)和氯吡格雷(clopidogrel)但是血栓栓塞性疾病仍然是发达国家主要的死亡原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子VII、IX、X和凝血酶原的翻译后成熟，并且已经证明在静脉和动脉血栓形成中有效。然而，由于其治疗指数窄、治疗效果起效缓慢、多种饮食和药物相互作用以及需要监测和剂量调整，其使用受到限制。因此，发现和开发用于预防和治疗大范围的血栓栓塞性病症的安全且有效的口服抗凝血剂已经变得越来越重要。
[0005]因子XIa是牵涉血凝调节的血浆丝氨酸蛋白酶。虽然血凝是调节生物体稳态的必要且重要的部分，但是异常的血凝也可具有有害作用。例如，血栓形成是血管或心腔内部血块的形成或存在。这种血块可留在血管中，阻塞循环并诱发心脏病发作或中风。血栓栓塞性病症是工业化世界中死亡和残疾的最大原因。
[0006]血液凝结是控制哺乳动物存活所必需的血流的过程。伤口愈合后凝结以及凝块的后续溶解的过程已经发生，在血管损伤后开始并且可以分成四个阶段。第一阶段，血管收缩或血管挛缩，可导致受损区域的失血减少。在下一阶段，血小板受凝血酶活化，血小板附着于血管壁损伤部位并形成血小板聚集物。在第三阶段，凝结复合物的形成导致凝血酶的大量形成，凝血酶通过两个小肽的切割将可溶性纤维蛋白原转化成纤维蛋白。在第四阶段，在伤口愈合后，通过内源纤维蛋白溶解系统的关键酶即纤溶酶的作用溶解血栓。
[0007]两种可替代的途径可导致纤维蛋白凝块的形成，即内源性途径和外源性途径。这些途径通过不同的机制引发，但在后一阶段它们会聚以产生凝结级联的共同最终途径。在该最终凝结途径中，凝结因子X被活化。活化的因子X负责由在血液中循环的无活性前体凝血酶原形成凝血酶。在没有伤口的异常血管壁的底部形成血栓是内源性途径的结果。作为对组织损伤或损害的响应的纤维蛋白凝块形成是外源性途径的结果。两种途径都包含相对大量的蛋白质，这些蛋白质被称为凝结因子。内源性途径需要凝结因子V、VIII、IX、X、XI和XII并且还需要前激肽释放酶、高分子量激肽原、钙离子和来自血小板的磷脂。
[0008]因子XIa，一种牵涉血凝调节的血浆丝氨酸蛋白酶，在体内通过组织因子(TF)与因子VII(FVII)的结合而引发，以生成因子VIIa(FVIIa)。所得TF:FVIIa复合物活化因子IX
(FIX)和因子X(FX)，导致因子Xa(FXa)的产生。在该途径被组织因子途径抑制剂(TFPI)关闭之前，生成的FXa催化凝血酶原转化成少量凝血酶。然后该凝血过程经由催化量的凝血酶对因子V、VIII和XI的反馈活化进一步传播。(Gailani,D.等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,27:2507
‑
2513(2007))。所引起的凝血酶爆发将纤维蛋白原转化成纤维蛋白，纤维蛋白聚合形成血块的结构框架，并活化血小板，血小板是凝血的关键细胞组分(Hoffman,M.,Blood Reviews,17:S1
‑
S5(2003))。因此，因子XIa在传播该扩增环中起关键作用，因此是抗血栓形成疗法的有吸引力的靶标。
[0009]除了经由组织因子刺激外，凝血系统尤其可以在带负电荷的表面上被活化，这些表面不仅包括外来细胞(例如细菌)的表面结构，而且包括人造表面，诸如血管假体、支架和体外循环。在表面上，最初因子XII(FXII)被活化为因子XIIa，其随后将附着于细胞表面的因子XI活化为因子XIa。这导致如上所述的凝血级联的进一步活化。另外，因子XIIa还将结合的血浆前激肽释放酶活化为血浆激肽释放酶(PK)，后者在增强环中导致进一步的因子XII活化，总体上引起凝血级联起始的放大。另外，PK是一种重要的缓激肽释放蛋白酶，其导致内皮渗透性增加。已经描述的其它底物是肾素原和尿激酶原，它们的活化可以影响肾素
‑
血管紧张素系统和纤维蛋白溶解的调节过程。因此PK的活化是凝血和炎性过程之间的重要联系。
[0010]因此，仍然需要具有适于用作治疗和/或预防血栓栓塞性病症的人类药物的药代动力学和药效学特性的因子XIa抑制剂化合物。

技术实现思路

[0011]本专利技术涉及式(I)的化合物
[0012][0013]也称为7
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟
‑6‑
(1H
‑
四唑
‑1‑
基)苯基)
‑3‑
(5
‑
(3
‑
氟
‑2‑
(羟甲基)吡啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
咪唑
‑2‑
基)
‑
2,3,8,8a
‑
四氢吲哚嗪
‑
5(1H)
‑
酮及其互变异构体、立体异构体、同位素体和药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0014]本专利技术还涉及式(II)的化合物
[0015][0016]也称为4
‑
(2
‑
(7
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟
‑6‑
(1H
‑
四唑
‑1‑
基)苯基)
‑5‑
氧代
‑
1,2,3,5,8,8a
‑
六氢吲哚嗪
‑3‑
基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)
‑3‑
氟吡啶甲酸及其互变异构体、立体异构体、同位素体和药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0017]本专利技术还涉及式(III)的化合物
[0018][0019]也称为4
‑
(2
‑
(7
‑
(3
‑
氯
‑2‑
氟
‑6‑
(1H
‑
四唑
‑1‑
基)苯基)
‑5‑
氧代
‑
1,2,3,5,8,8a
‑
六氢吲哚嗪
‑3‑
基)
‑
1H
‑
咪唑
‑5‑
基)...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)的化合物或其互变异构体、立体异构体、同位素体或药学上可接受的盐或溶剂化物。2.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(I
‑
A)或其互变异构体、立体异构体、同位素体或药学上可接受的盐或溶剂化物。3.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自(a)式(I
‑
B)的化合物(b)式(I
‑
C)的化合物
(c)式(I
‑
D)的化合物(d)式(I
‑
E)的化合物(e)式(I
‑
F)的化合物(f)式(I
‑
G)的化合物
(h)式(I
‑
H)的化合物(j)式(I
‑
J)的化合物(k)式(I
‑
K)的化合物或其互变异构体、立体异构体、同位素体或药学上可接受的盐或溶剂化物。4.一种式(II)的化合物
或其互变异构体、立体异构体、同位素体或药学上可接受的盐或溶剂化物。5.根据权利要求4所述的化合物，所述化合物具有式(II
‑
A)或其互变异构体、立体异构体、同位素体或药学上可接受的盐或溶剂化物。6.一种式(III)的化合物或其互变异构体、立体异构体、同位素体或药学上可接受的盐或溶剂化物。7.根据权利要求6所述的化合物，所述化合物具有式(III
‑
A)
或其互变异构体、立体异构体、同位素体或药学上可接受的盐或溶剂化物。8.一种化合物，所述化合物选自由以下项组成的组(a)式(IV
‑
A)的化合物或其立体异构体、同位素体或盐；(b)式(V
‑
A)的化合物或其立体异构体、同位素体或盐；和(c)式(VI
‑
A)的化合物或其立体异构体、同位素体或盐。9.一种药物组合物，所述药物组合物包含药学上可接受的载体和根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的化合物。10.一种用于治疗或预防(a)血栓栓塞性病症；(b)炎性病症或某种病症；或(c)其中牵涉血浆激肽释放酶活性的疾病或病状的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1、2、3、4、5、6或7所述的化合物。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自由以下项组成的组：动脉心血管血栓栓塞性病症、静脉心血管血栓栓塞性病症、动脉脑血管血栓栓塞性病症和静脉脑血管血栓栓塞性病症。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述血栓栓塞性病症选自由以下项组成的组：不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤颤、首发性心肌梗塞、复发性心肌梗塞、缺血性猝死、短暂性脑缺血发作、中风、动脉粥样硬化、外周闭塞性动脉疾病、静脉血栓形成、深静
脉血栓形成、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞形成、脑动脉栓塞形成、脑栓塞、肾栓塞、肺栓塞和由人工瓣膜或其它植入物、留置导管、支架、心肺旁路术、血液透析...

【专利技术属性】
技术研发人员：G，
申请(专利权)人：詹森药业有限公司，
类型：发明
国别省市：