靶向MAGI2GK结构域的氧化吲哚类化合物在治疗缺血性脑卒中药物中的应用制造技术

本发明专利技术涉及一类靶向MAGI2GK结构域的氧化吲哚类化合物在制备治疗脑卒中药物中的应用。本发明专利技术所述化合物能够改善缺血损伤；改善缺血再灌注引起的器质性损伤和神经行为学损伤；减少缺血诱发神经凋亡；减少氧糖缺乏诱发细胞损伤。申请人实验表明所述化合物在神经缺血的OGD细胞模型及动物体内MCAO模型中，均可以减轻神经缺血再灌注损伤，具有显著的神经保护效果，该类化合物有望进一步开发成为新型的治疗缺血性脑卒中的药物，且可制成适合于多种用药途径的剂型。途径的剂型。途径的剂型。

【技术实现步骤摘要】
靶向MAGI2 GK结构域的氧化吲哚类化合物在治疗缺血性脑卒中药物中的应用


[0001]本专利技术属于医药
，特别涉及一类靶向MAGI2 GK结构域的氧化吲哚类化合物在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用。

技术介绍

[0002]缺血性脑卒中是由于局部脑缺血及永久性脑梗死所致脑部血液供应障碍，导致脑组织缺血、缺氧性坏死，出现相应的神经功能缺损。该疾病每年可导致全球约1600万人致残或致死，据估计，从2005年到2050年，缺血性脑卒中造成的经济损失约为2.5万美元，已成为当今社会和家庭的沉重负担。虽然缺血性脑卒中具有发病率高、死亡率高和致残率高的特点，但目前针对缺血性脑卒中的有效治疗措施依然非常有限。目前FDA批准的唯一一种脑卒中药物为溶栓药物——组织纤维蛋白溶酶原激活物(rtPA)，该药物需要在卒中发作后3小时内使用，限制了其应用范围。
[0003]因此，目前临床亟需开发具有神经保护效果的化合物。
[0004]PSD
‑
95(又称Discs large 4,DLG4或synapse
‑
associated protein 90,SAP90)属于膜相关鸟苷酸激酶家族(Membrane
‑
associated guanylate kinases,MAGUKs)，定位在兴奋性突触的突触后致密部分(Postsynaptic density,PSD)。PSD是突触后的一个紧密排列的多蛋白结构，其中富含神经递质受体、支架蛋白、黏附分子、信号酶和细胞骨架成分等，发挥协调突触的形成与功能的作用。作为PSD中重要的支架蛋白，PSD
‑
95主要包含3个PDZ结构域、1个SH3结构域以及1个GK结构域，其通过各种结构域连接膜表面受体和细胞内的信号分子，发挥重要的生理作用。鉴于PSD
‑
95在脑缺血再灌注过程中发挥重要作用，许多PSD
‑
95相关的神经保护剂得到开发，并逐步进入临床试验阶段，如NA
‑
1、AVLX
‑
144、SCR
‑
4026等。
[0005]MAGI2(Membrane
‑
associated guanylate kinase inverted protein2)与PSD95蛋白均属于MAGIUK家族蛋白成员，MAGI2由6个PDZ结构域、2个WW结构域和1个GK结构域组成，与MAGUK家族其余成员不同，MAGI蛋白的GK结构域处于氮端。
[0006]目前还没有靶向MAGI2 GK结构域的活性小分子的结构和神经保护活性报道。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种靶向MAGI2 GK结构域的氧化吲哚类化合物在制备治疗缺血性脑卒中药物中的应用，所述化合物用于缺血性脑卒中的神经保护作用，为开发成新型的治疗缺血性脑卒中的药物奠定基础。
[0008]本专利技术的技术方案是：
[0009]靶向MAGI2 GK结构域的氧化吲哚类化合物在制备治疗脑卒中药物中的应用。
[0010]所述脑卒中为缺血性脑卒中。
[0011]所述药物抵抗局灶性短暂缺血造成的脑损伤。
[0012]所述药物通过减轻神经缺血再灌注损伤保护神经元。
[0013]所述药物的给药量为0.1
‑
50mg/Kg。
[0014]所述药物的给药量为0.5
‑
50μM/Kg。
[0015]本专利技术所述靶向MAGI2 GK结构域的氮杂氧化吲哚类化合物结构的如下：
[0016][0017]所述蛋白靶点为MAGI2蛋白GK结构域的氨基酸序列为：
[0018]MSKSLKKKSHWTSKVHESVIGRNPEGQLGFELKGGAENGQFPYLGEVKPGKVAYESGSKLVSEELLLEVNETPVAGLTIRDVLAVIKHCKDPLRLKCVKQGGIVDKDLRHYLNLRFQKGSVDHELQQIRDNLYLRTVPCTTRPHKEGEVPGVDYIFITVEEFMELEKSGALLESGTYEDNYYGTPKPPAEPAPLLNVTDQILPGATPSAEGKRKRNKSVTNMEKASIEPPEEEEEERPVVNGNGVVITPESSEHDKSAGASGETPSQPYPAPVYSQPEELKDQMDDTKPTKPEENEDS。
[0019]本专利技术所述药物可以采用口服给药、肠胃外给药、吸入式喷雾给药、滴入式给药、植入式给药。
[0020]本专利技术所述化合物能够改善缺血损伤；改善缺血再灌注引起的器质性损伤和神经行为学损伤；减少缺血诱发神经凋亡；减少氧糖缺乏诱发细胞损伤。申请人实验表明所述的代表化合物在神经缺血的OGD细胞模型及动物体内MCAO模型中，均可以减轻神经缺血再灌注损伤，具有显著的神经保护效果，该类化合物有望进一步开发成为新型的治疗缺血性脑卒中的药物，且可制成适合于多种用药途径的剂型。
附图说明
[0021]图1为化合物3和3
‑
76
‑
1的核磁共振氢谱图；
[0022]图2为所述化合物3
‑
76
‑
1(腹腔注射)降低大脑中动脉栓塞(MCAO)大鼠的脑缺血损伤区域；其中，图2A小鼠脑片经TTV染色后效果图；
[0023]图2B小鼠脑片损伤区域统计图，显示值为平均值+SEM。****p<O.OO1，与模型组相比；n＝10；
[0024]图3为所述化合物3
‑
76
‑
1(腹腔注射)改善大脑中动脉栓塞(MCAO)小鼠的神经行为学功能。小鼠的神经行为学评分，显示值为平均值+SEM,*p<0.05,与模型组相比；n＝8；
[0025]图4为所述化合物3
‑
76
‑
1(腹腔注射)转棒实验中的平均等待时间。小鼠的平均等待时间，显示值为平均值+SEM,*p<0.05,与模型组相比；n＝8；；
[0026]图5为所述化合物3
‑
76
‑
1在小鼠原代神经元细胞氧糖剥夺(OGD)模型中的神经细胞保护活性作用。
具体实施方式
[0027]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和实施例，对本专利技术进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本专利技术，并不用于限定本专利技术。
[0028]实施例中所采用的试剂与仪器
[0029]1.试剂
[0030]TTC购自biosharp公司(货号BS095
‑
25g)
[0031]4％多聚甲醛购自爱必信公司(货号abs9179)
[0032]Poly
‑
L
‑
Lysine购自Sigma公司(货号P4832)
[本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.靶向MAGI2 GK结构域的氧化吲哚类化合物在制备治疗脑卒中药物中的应用。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述脑卒中为缺血性脑卒中。3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于：所述药物抵抗局灶性短暂缺血造成的脑损伤。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述药...

【专利技术属性】
技术研发人员：欧阳勤，陈琼，李宏伟，袁文，郑鹏飞，牛胜利，杨清武，
申请(专利权)人：权利要求书一页说明书七页附图三页，
类型：发明
国别省市：