制备芳基-亚氨甲基-氨基甲酸酯的方法技术

本发明专利技术是有关工业规模使用的制备通式（Ｉ）化合物的方法其中基团Ｒ＃＋［１］和Ｒ＃＋［２］具有本说明书和权利要求中所定含义。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术有关用于工业规模的通式(I)化合物的制备方法 其中基团R1和R2具有本说明书和权利要求书中所述定义。
技术介绍
由国际专利申请WO 96/02497得知，苄脒和芳基-亚氨基甲基-氨基甲酸酯作为药物组合物具有高度有效的LTB4-拮抗活性。通式(I)化合物尤为重要。本专利技术的任务在于如何提供适于以高产率地工业规模合成式(I)化合物并具有高纯度终产物的方法。本专利技术的详细说明为解决上述问题，本专利技术提出制备通式(I)化合物的方法 其中R1代表选自甲基，乙基，丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，其各可被羟基单-，双-或三取代；R2代表选自甲基，乙基，丙基和苄基的基团，其特征在于通式(II)化合物 其中R1’代表选自甲基，乙基，丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，其各可被基团-O-PG单-，双-或三取代，其中，基团-O-PG代表经保护的羟基官能基，它选自甲氧基甲基氧，2-甲氧基乙氧基甲基氧，1-乙氧基乙基氧，2-四氢吡喃基氧，1-丁氧基乙基氧，叔-丁基氧，苄基氧和4-甲氧基苄基氧，首先在醚或芳香族溶剂中与碱金属六烷基二硅氮烷反应，然后用式(III)化合物处理R2-O-COX′(III)其中R2定义如上，并且X′代表氯，溴或-O-R2，加工处理后，使用式为HY的酸，分离出式(IV)化合物 其中基团R1和R2如上定义，并且Y代表任何酸基，由此，释出式(I)化合物。式(I)和式(IV)化合物也包括相应的式(I-T)和(IV-T)的互变异构体 文中所用术语“碱金属六烷基二硅氮烷”代表与式(II)化合物反应所用的试剂，通常是指式(VIII)化合物 其中Met代表碱金属，优选为锂，钠或钾，特别是锂，且R3于每一情况下各代表C1-4-烷基，优选为甲基或乙基，特别是甲基。最佳为六甲基二硅氮烷锂，六甲基二硅氮烷钠和六甲基二硅氮烷钾，特别是六甲基二硅氮烷锂。与式(III)化合物进行的“后续反应”包括两个步序，其中式(II)化合物与碱金属六甲基二硅氮烷的反应产物直接与式(III)化合物反应，无任何另外的中间反应，并且也包含其中游离脒碱在这同时由所形成产物中释出的程序。式(II)化合物与碱金属六甲基二硅氮烷的反应产物最好直接与式(III)化合物反应，特别是以一种“单槽合成”的方式进行。制备通式(I)化合物的优选方法为其中R1代表选自苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，其各可被羟基单-或双取代，优选为经羟基单取代；R2代表选自乙基，丙基和苄基的基团，其特征在于通式(II)化合物其中R1’代表选自苯基，苄基和-C(Me2)苯基的基团，其各可被基团-O-PG单-或双取代，优选为被单取代，其中，基团-O-PG代表经保护的羟基官能基，选自甲氧基甲基氧，2-甲氧基乙氧基甲基氧，1-乙氧基乙基氧，2-四氢吡喃基氧，1-丁氧基乙基氧，叔-丁基氧，苄基氧和4-甲氧基苄基氧，优选为2-四氢吡喃基氧，首先在醚或芳香族溶剂中与碱金属六烷基二硅氮烷反应，然后与式(III)化合物反应R2-O-COX′ (III)其中R2如上定义，并且X′代表氯，溴或-O-R2，处理后，使用盐酸水溶液水溶液，分离出式(IVA)化合物 其中基团R1和R2如上定义，并且由此释出式(I)化合物。制备通式(I)化合物的特优方法为其中R1代表-C(Me2)苯基，其可视需要经羟基单取代，以及R2代表乙基，其特征在于通式(II)化合物其中R1’代表-C(Me2)苯基，其视需要可被基团-O-PG单取代，其中，基团-O-PG代表经保护的羟基官能基，它选自甲氧基甲基氧，2-四氢吡喃基氧，1-丁氧基乙基氧，叔-丁基氧，苄基氧和4-甲氧基苄基氧，优选为2-四氢吡喃基氧，首先在醚或芳香族溶剂中与碱金属六烷基二硅氮烷反应，然后与式(III)化合物反应R2-O-COX′(III)其中R2如上定义，并且X′代表氯，溴或-O-R2，优选为氯，处理后，使用盐酸水溶液，分离出式(IVA)化合物其中基团R1和R2如上定义，并且由此释出式(I)化合物。根据本专利技术方法的特优具体实施例中，式(II)化合物的制备方法包括下列步骤(a)按照Wilkinson醚的合成方法使3-卤代甲基苯甲酸C1-4-烷基酯与4-羟基苄腈反应；(b)还原转换所得的式(VII)3-(4-氰基-苯氧基)苯甲酸烷基酯 (其中R′代表C1-4-烷基)，为式(V)化合物 其中X代表羟基；(c)视需要，用卤化剂或磺酰氯处理式(V)化合物，其中X代表羟基；(d)在碱性反应条件下，优选在极性有机溶剂中，使式(V)化合物(其中X代表羟基，氯，溴，三氟甲磺酸盐(Triflat)或甲苯磺酸盐)与式(VI)的酚衍生物反应，必要时，以相应的苯酚钠或苯酚钾的形式进行反应 其中R1’具有权利要求1到4所述定义。根据本专利技术制备通式(I)化合物方法中，式(IVA)的氢氯化物具有重要意义。其可以良好的结晶盐的形式而易于直接以高产率制得，并可通过结晶作用使副产物和/或杂质易于除去。据此，本专利技术的另一目的是有关通式(IVA)的中间产物 其中基团R1和R2如上定义。通式(IVA)化合物中，化合物{-苯氧基甲基}-苄基氧)苯基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸乙酯盐酸化物尤为优选。根据本专利技术，通式(II)化合物 其中R1’如上定义，它在碱性反应条件下，在极性有机溶剂中，使式(V)化合物 (其中X代表羟基，氯，溴，甲磺酰化物，三氟甲磺酸盐，苯磺酸盐或甲苯磺酸盐)与式(VI)化合物反应而得 其中R1’如上定义，且其中也可使用其苯酚钠或苯酚钾形式的式(VI)化合物。优选为使式(V)化合物(其中X代表羟基，氯或甲磺酰化物，尤其为羟基或氯)与式(VI)化合物(其中R1’如上定义且其中所用式(VI)化合物为其碱金属酚盐的形式，优选为其苯酚钠的形式)反应制备通式(II)化合物(其中R1’定义如上)。当根据本专利技术合成通式(I)化合物时，通式(V)的中间物为特别重要。因此，本专利技术的另一方面是有关通式(V)的化合物 其中X如上定义，且优选为羟基或氯。此外，对本专利技术合成通式(I)化合物的起始物之一的式(VII)化合物也非常重要。因此，本专利技术的又一方面是有关通式(VII)化合物 其中R′代表C1-4-烷基，较佳为甲基或乙基，最佳为甲基。为从式(II)的腈开始进行制备本专利技术通式(I)化合物的方法，可使用下列方法将通式(II)化合物慢慢计量加入溶于醚或芳香族有机溶剂(优选选自四氢呋喃，甲苯，二噁烷，特别优选为四氢呋喃或二噁烷，最好是四氢呋喃)中的碱金属六烷基二硅氮烷溶液，优选为锂-双(三甲基硅烷基)-酰胺，钠-双(三甲基硅烷基)酰胺，最佳为锂-双(三甲基硅烷基)酰胺中，优选是在冷却下，特别优选为在-50℃与30℃间，尤其为-20℃与10℃间，最佳为约0℃下添加。按式(II)腈的用量决定碱金属六烷基二硅氮烷的用量。每摩尔式(II)腈使用至少1摩尔，优选为1.01至1.15摩尔的碱金属六烷基二硅氮烷。每摩尔式(II)化合物的醚溶剂的用量为0.7和1.5kg间，优选为0.9和1.3kg间。待所有式(II)化合物添加完毕后，在恒温下(视需要为高达40℃，优选为约20-25℃)搅拌所得悬浮液6到24小时，优选为8到18小时。更佳为10到12小时。因而，在期间必要时要本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备通式（Ⅰ）化合物和／或其互变异构体的方法 ＊＊＊ （Ⅰ） 其中 Ｒ↑［１］代表选自甲基，乙基，丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基和－Ｃ（Ｍｅ↓［２］）苯基的基团，其各可被羟基单－，双－或三取代； Ｒ↑［２］代表选自甲基，乙基，丙基和苄基的基团， 其特征在于通式（Ⅱ）化合物 ＊＊＊ （Ⅱ） 其中 Ｒ↑［１’］代表选自甲基，乙基，丙基，环戊基，环己基，苯基，苄基和－Ｃ（Ｍｅ↓［２］）苯基的基团，其各可被基团－Ｏ－ＰＧ单－，双－或三取代，基团－Ｏ－ＰＧ代表经保护的羟基官能基，选自甲氧基甲基氧，２－甲氧基乙氧基甲基氧，１－乙氧基乙基氧，２－四氢吡喃基氧，１－丁氧基乙基氧，叔－丁基氧，苄基氧和４－甲氧基苄基氧， 首先在醚或芳香族溶剂中与碱金属六烷基二硅氮烷反应，然后用式（Ⅲ）化合物处理 Ｒ↑［２］－Ｏ－ＣＯＸ′ （Ⅲ） 其中 Ｒ↑［２］如上定义，并且 Ｘ′代表氯，溴或－Ｏ－Ｒ↑［２］， 处理后，使用化学式为ＨＹ的酸，分离出式（Ⅳ）化合物和／或其互变异构体， ＊＊＊ （Ⅳ） 其中基团Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］如上定义，并且Ｙ代表任何所要求的酸基， 由此，分离出式（Ⅰ）化合物。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：乔尔格布兰登堡，雷纳索伊卡，罗尔夫施密德，拉尔夫安德斯凯维茨，罗尔夫鲍尔，雷纳哈姆，朱塔克罗伯，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆法玛两合公司，
类型：发明
国别省市：DE[德国]