氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物及其应用，该聚合物含有氨肽酶响应基元，所述氨肽酶响应基元结构如式Ⅰa或Ⅰb所示：其中，R1为氢、烷基、芳香基、卤素原子中的一种；R2为氢、烷基、芳香基、羰基、卤素原子中的一种。本发明专利技术用作抗肿瘤药物载体，能够有效延长药物的血液循环时间，并在肿瘤细胞表面高表达的氨肽酶催化下水解产生氨基，实现电荷由负或中性向正的转变，从而使得带正电的聚合物快速地被肿瘤细胞内吞、胞内转运、进而外排出肿瘤细胞，大大提高了药物对肿瘤的治疗效果，在医学领域对抗肿瘤治疗具有重要意义。治疗具有重要意义。治疗具有重要意义。

【技术实现步骤摘要】
氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物载体生产
，特别涉及一种氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物及其应用。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤的高效治疗方案一直是我国的重大需求。目前，纳米药物研制的理论基础仍是利用肿瘤部位的通透性和滞留效应(Enhanced Permeability and Retention，EPR effect)。但近年来大量研究表明，临床患者肿瘤毛细血管的通透性远比动物模型的弱、且呈很强的异质性(随肿瘤分期、部位、癌种和患者不同而异)。同时，纳米药物尺寸大、扩散系数本身就很小，而肿瘤组织内具有细胞密度高、基质致密以及瘤内压高等病理特征。因此，临床肿瘤EPR效应弱且异质性强，而纳米药物的大尺寸使其在瘤内扩散非常困难，从血管渗出后不能扩散至远离血管的细胞完成递药，导致疗效低，这也是众多新开发的纳米药物临床试验失败的主要原因(Kohli A G,S,Tiffany M R,Szoka F C,Improving the distribution ofin the tumor matrix by depletion of tumor hyaluronan.Journal of controlled release,2014,191:105
‑
114；Scott L,Yao J,Benson A,et al.A phase II study of pegylated
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camptothecin(pegamotecan)in the treatment of locally advanced and metastatic gastric and gastro
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oesophageal junction adenocarcinoma.Cancer chemotherapy and pharmacology,2009,63(2):363
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370)。
[0003]研究发现，肿瘤细胞(特别是肿瘤毛细血管周围活跃的肿瘤细胞)分泌大量的酶(Choi K Y,Swierczewska M,Lee S,Chen X Y,Protease
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activated drug development.Theranostics,2012,2(2):156
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178)，如肾癌、肝癌、胰腺癌和浸润性乳腺癌等肿瘤细胞分泌大量γ
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谷氨酰转肽酶。基于γ
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谷氨酰转肽酶催化水解致电荷翻转的聚合物药物载体被肿瘤毛细血管内皮细胞过表达的γ
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谷氨酰转移酶催化水解产生氨基、带上正电荷，随后吸附并触发内皮细胞内吞、胞内传输和对侧外排(转胞吞)，将正电聚合物外递到血管外(不依赖EPR的血管外渗)；在瘤内，带正电荷的聚合物也吸附在肿瘤细胞上触发其转胞吞过程，并通过这种迭代不断的内吞
‑
外排作用实现跨细胞传递及肿瘤组织的主动渗透(Zhou Q,Shao S Q,Wang J Q,et al.Enzyme
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activatable polymer
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drug conjugate augments tumour penetration and treatment efficacy.Nature Nanotechnology,2019,14(8):799
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809)。
[0004]因此，亟需研制该类酶催化水解致电荷翻转的聚合物药物载体，其拥有较长的血液循环时间，在肿瘤高表达的酶作用下就能实现电荷由负或中性向正的转变，从而使得带正电的聚合物触发快速高效的转胞吞过程，由于转胞吞过程是细胞耗费能量的主动运输过程，因此肿瘤内的高渗透压和高细胞密度等阻碍传统被动扩散的因素对本主动输送过程没有作用，因此该载体具有很强的瘤内渗透能力，可将药物输送给每一个细胞，从而具有很高的抗肿瘤疗效。
[0005]氨肽酶是一种在细胞膜表面上的跨膜酶，在许多生理病理过程中发挥了重要作用(Fukasawa K,Fujii H,Saitoh Y,et al.Aminopeptidase N(APN/CD13)is selectively expressed in vascular endothelial cells and plays multiple roles in angiogenesis.Cancer Letters,2006,243(1):135
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143；Mina
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Osorio P,The moonlighting enzyme CD13:old and new functions to target.Trends in Molecular Medicine,2008,14(8):361
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371)。以氨肽酶为生物靶点，通过抑制其正常作用，可以实现许多疾病的治疗，例如通过抑制氨肽酶的活性，可以有效预防肿瘤血管的生成及转移(Guzman
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Rojas L,Rangel R,Salameh A,et al.Cooperative effects of aminopeptidase N(CD13)expressed by nonmalignant and cancer cells within the tumor microenvironment.Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2012,109(5):1637
‑
1642)。此外，已有研究表明，由于氨肽酶在肿瘤细胞中的高表达，可以设计制备氨肽酶响应的诊断剂及治疗剂，从而实现酶催化下的肿瘤诊断剂治疗(Xiao M,Sun W,Fan J,et al.Aminopeptidase
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N
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activated theranostic prodrug for NIR tracking of local tumor chemotherapy.Advanced Functional Materials,2018,28(47):1805128)。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于提供一种氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物及其应用，将其用作抗肿瘤药物载体，可在肿瘤高表达的氨肽酶催化下水解产生氨基，实现电荷翻转带正电，从而使得带正电的聚合物快速地被肿瘤细胞内吞、胞内转运、进而外排出肿瘤细胞，通过这种迭代不断的内吞
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外排作用实现跨细胞传递并有效渗透到肿瘤组织深处，该过程是细胞耗费能量的主动运输过程，解决了传统聚合物药物载体在肿瘤内被动扩散渗透效率低的问题。
[0007]本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物，该聚合物含有氨肽酶响应基元，所述氨肽酶响应基元结构如式Ⅰa或Ⅰb所本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物，其特征在于，该聚合物含有氨肽酶响应基元，所述氨肽酶响应基元结构如式Ⅰa或Ⅰb所示：其中，R1为氢、烷基、芳香基、卤素原子中的一种；R2为氢、烷基、芳香基、羰基、卤素原子中的一种。2.根据权利要求1所述的氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物，其特征在于，所述氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物由含有氨肽酶响应基元的单体直接聚合得到。3.根据权利要求2所述的氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物，其特征在于，所述的含有氨肽酶响应基元的单体由氨肽酶响应基元部分和含有聚合能力的官能团部分组成，其结构式如式Ⅱa或Ⅱb所示：其中，X为该单体含有聚合能力的官能团部分；R1为氢、烷基、芳香基、卤素原子中的一种。4.根据权利要求2所述的氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物，其特征在于，所述含有氨肽酶响应基元的单体包括含有氨肽酶响应基元的丙烯酰胺类单体、含有氨肽酶响应基元的丙烯酸酯类单体、含有氨肽酶响应基元的甲基丙烯酰胺类单体、含有氨肽酶响应基元的甲基丙烯酸酯类单体。5.一种采用权利要求1所述的氨肽酶催化水解致电荷翻转聚合物制备的药物载体，其特征在于，所述药物载体的结构通式如Ⅲa或Ⅲb所示：其中，M1为含有氨肽酶响应基元的单体，M2为负载有药物的单体；式Ⅲa表示M1与M2形成的无规共聚物结构式，其中x为M1单体所...

【专利技术属性】
技术研发人员：申有青，孙瑞，张一凡，
申请(专利权)人：浙江大学，
类型：发明
国别省市：