制备喹啉羧酸衍生物的方法技术

本发明专利技术是关于制备有重要价值的抗菌剂的工艺．尤其是关于制备喹啉羧酸衍生物的工艺．３３３：３４，２１３：７２７）（Ｃ０７Ｄ４０９／１２，３３３：３４，２５１：４０）（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术是关于制备6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪或4-甲基-1-哌嗪)-3-喹啉羧酸的工艺，这类化合物可用作抗菌剂，其化学结构如分子式(Ⅳ) 这里R1是氢原子或甲基尤其是工业生产高纯度的分子式(Ⅳ)这类抗菌剂的工艺。中间体6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪或4-甲基-1-哌嗪)-3-喹啉羧酸烷基酯(Ⅲ)是由相应的6，8-二氟-7-卤代-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯(Ⅰ)和哌嗪衍生物(Ⅱ)反应制备的。 这里R是1到3个碳原子的低分子烷基，X是卤素原子。 这里的R1与分子式(Ⅳ)相同。抗菌剂(Ⅳ)是由分子式(Ⅲ)的中间化合物水解而得到的 这里的R1和R与分子式(Ⅰ)，(Ⅱ)的R1，R相同。由于我们的研究，本专利技术工业生产抗菌剂时，已达到了产物纯度高，收率好，处理容易的水平。具体作法是，将1克分子的分子式(Ⅰ)化合物和1到4克分子的哌嗪衍生物(Ⅱ)的混合物加热到室温至150℃之间，最好是40至120℃之间，即可得到分子式(Ⅲ)的化合物，这里可以有，也可以没有溶剂或作为含氢酸接受体的碱。在这个反应里可以使用的碱有吡啶、皮考啉(C6H7N)、三乙胺等，这些有机碱也可以用作反应溶剂。在这个反应里可以用作反应溶剂的物质有苯、甲苯、二甲亚砜、二甲基甲酰胺、乙腈、特-丁醇等。6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸烷基酯(ⅢR1＝CH3)可以由6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪)-3-喹啉羧酸烷基酯(ⅢR1＝H)和甲醛，以及还原剂甲酸反应得到。使用酸进行水解反应时，最好使用无机酸如盐酸、硫酸、或有机酸如醋酸与中间体(Ⅲ)混合并加热来完成。使用碱进行水解反应时，是将中间体(Ⅲ)放在碱金属氢氧化物(如，氢氧化钠、氢氧化钾)的稀溶液中并加热到40至100℃(最好是60-95℃)完成的。下面例子所作的说明和解释，对本专利技术没有任何限制作用。例16.7.8-三氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯5.36公斤的6.7.8-三氟-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸酯和2.94公斤的碘化钠(溶在20.5升二甲基甲酰胺中)的混合物，在100℃并搅拌的情况下，加入2.97公斤的无水碳酸钾，加完后将混合物在95至100℃搅拌15分钟，接着在2小时内加入2.98公斤的甲苯磺酸2-氟乙酯，并将混合物在95-100℃之间加热1.5小时，然后在2小时内再加入2.73公斤的甲苯磺酸2-氟乙酯。加热4小时之后，在1.5小时内加入0.82公斤的甲苯磺酸盐，并在相同温度下将反应混合物加热6小时。反应混合物冷却后，倒入64升冰水中，经过滤、水洗后的反应产物放入32升甲醇中(成悬浮物)并搅拌30分钟，过滤和干燥后得到的晶体(5.02公斤，80.0%)即为目的产物，熔点188-190℃。分析，C14H11F4NO3，计算值(%)，C，53.00;H，3.50;N，4.42分析值(%)，C，52.99;H，3.40;N，4.47例26.8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧-7-(1-哌嗪)-3-喹啉羧酸乙酯将例1得到的210克6.7.8-三氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯加到380克哌嗪(溶于840毫升二甲亚砜)的50℃热溶液中，接着将反应温度升高到59℃，30分钟后，加入70克羧酸酯，在搅拌条件下，保持反应混合物的温度在55至60℃之间，然后向反应混合物中加入氯仿，直至反应混合物变成均相为止，随后将其倒入含130克碳酸钾的3.5升冰水中，搅动混合物，并分出有机相层，水层用氯仿抽提两次，把收集到的氯仿相层合并后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩至结晶析出，最后往反应混合物中加入2升热丙酮，过滤得到的晶体即为预期化合物(242克)，熔点193-195℃，第二次过滤沉淀可得到32克产物，第三次过滤沉淀可得到24克产物。例36.8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯a、将例1得到的5.02公斤(15.8克分子)酯加入到有3.16公斤(31.6克分子)N-甲基哌嗪的15.1升二甲亚砜热溶液(65℃)中。混合物的温度在30分钟内自动升至85℃，通过加热，在1.5小时内保持反应温度在85至90℃之间，冷却后加入35升水稀释混合物就可得到产物，过滤得到的产物用醋酸乙酯重结晶后得到5.71公斤(90.8%)的6，8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸乙酯，熔点163-165℃。b、将例1得到的9.5克(0.03克分子)酯加入到有6克(0.06克分子)N-甲基 嗪的28.5毫升乙腈热溶液中(65℃)中，然后将反应混合物加热迴流5小时，冷却后，用67毫升水稀释混合物即得晶状产物，用醋酸乙酯重结晶后就可得到目的产物10.7克(89.9%)，熔点160-163℃。c、将例1得到的9.5克酯加入到有6克N-甲基哌嗪的28.5毫升甲苯热溶液(65℃)中，然后将反应混合物加热迴流4小时，减压浓缩后，用67毫升水稀释反应混合物即得晶状产物，用醋酸乙酯重结晶后就可得到目的产物7.8克(65.5%)，熔点159至162℃。d、将例1得到的9.5克酯加入到有6克N-甲基哌嗪的38.5毫升特-丁醇热溶液(65℃)中，然后将反应混合物加热迴流7小时，冷却后，用67毫升水稀释混合物，得到晶状产物，用醋酸乙酯重结晶后就可得到目的产物10.2克(85.7%)，熔点161至163℃。e、将例1得到的9.5克酯加入到有6克N-甲基哌嗪的28.5毫升二甲基甲酰胺热溶液(65℃)中，30分钟内，混合物的温度自动升到85℃，通过加热，在7小时内保持温度在85至90℃之间，冷却后，用67毫升水稀释混合物就可得到晶状产物，用醋酸乙酯重结晶后，得到9.7克的目的产物(81.5%)，熔点162-164℃。分析，C19H22F3N3O3，计算值(%)，C，57.42;H，5.58;N，10.57分析值(%)，C，57.48;H，5.49;N，10.56例46.8-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氢-7-(4-甲基-1-哌嗪)-4-氧-3-喹啉羧酸a、将例3得到的5.71公斤酯加入到有1.81公斤氢氧化钠，61升水的80℃热溶液中，接着把反应混合物加热到90℃并维持20到30分钟，然后在90℃再保持5分钟，通过加入68%的醋酸4公斤将反应混合物的PH值调节到6，冷却、过滤得到晶状沉淀物，将其溶入68%醋酸(4.1升)和水(33升)的混合物中，用0.4公斤活性炭处理，过滤后将滤液加热到40℃时，加入浓度为35%的硫酸17.3公斤，冷却、过滤后将收集到的硫酸盐沉淀，在91升的水中重结晶，然后再将硫酸盐溶解于有1.57公斤氢氧化钠和61升水的溶液中，接着用0.4公斤活性炭处理溶液，滤液用68%醋酸溶液约2.5升将PH值调节到7.5±0.2，过滤得到的沉淀物加入到55升乙醇或甲醇中，并搅拌30分钟，过滤、干燥即得到目的产物4.48公斤(本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备分子式（Ⅳ）化合物的工艺＊＊＊（Ⅳ）这里Ｒ↓〔１〕是：氢原子或甲基。这是分子式（Ⅲ）化合物皂化的产物。＊＊＊（Ⅲ）这里Ｒ是：１到３个碳原子的低分子烷基Ｒ↓〔１〕是：氢原子或甲基这种化合物是由分子式（Ⅱ）的化合 物和分子式（Ⅰ）的化合物反应制得的。＊＊＊（Ⅱ）这里的Ｒ↓〔１〕与分子式（Ⅲ），（Ⅳ）的Ｒ↓〔１〕相同。＊＊＊（Ⅰ）这里Ｘ是：卤素原子，Ｒ与分子式（Ⅲ）的Ｒ相同。

【技术特征摘要】
1.制备分子式(Ⅳ)化合物的工艺这里R1是氢原子或甲基。这是分子式(Ⅲ)化合物皂化的产物。这里R是1到3个碳原子的低分子烷基R1是氢原子或甲基这种化合物是由分子式(Ⅱ)的化合物和分子式(Ⅰ)的化合物反应制得的。这里的R1与分子式(Ⅲ)，(Ⅳ)的R1相...

【专利技术属性】
技术研发人员：入藏功，志部年卫，松洼弘，
申请(专利权)人：杏林制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]