2-丁基-1,3-二氮杂螺环[4.4]壬烷-1-烯-4-酮的改进的生产工艺制造技术

本发明专利技术涉及一种抗高血压药物厄贝沙坦（Ｉｒｂｅｓａｒｔａｎ）的中间体的生产工艺改进。环戊酮经加成反应得１－氨基环戊氰，该氰化物在碱性条件下水解，再经酰化、环合得产物。本发明专利技术特征在于将现有技术中报道的用酸水解１－氨基环戊氰的氰基改为用碱水解，并且不经分离过程产物而直接与戊酰氯反应形成酯溶性大的中间体后再进行分离纯化。环合介质采用正丁醇—水—氢氧化钡体系，减少了副产物５的生成，从而降低了成本，简化了操作，提高了收率，保证了产品质量，使该工艺更好地适应工业化生产。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
,3－二氮杂螺环壬烷－1－烯－4－酮的改进的生产工艺的制作方法
本专利技术涉及一种抗高血压药物厄贝沙坦(Irbesartan)的中间体的制备方法，更具体地说涉及一种俗称螺杂环的改进的生产工艺。
技术介绍
2-丁基-1，3-二氮杂螺环壬烷-1-烯-4-酮(4)俗称螺杂环，主要用于血管紧张素II(ATII)受体拮抗剂厄贝沙坦的合成，如Bernhart C.A.，Perreaut P. M.，Ferrari B.P.等在《J Med Chem》以及由沈敬山，严铁马，李卉君等在《中国药物化学杂志》(2001，11(2)104～106)中所描述的。我们在研究Irbesartan的生产工艺过程中发现，该螺杂环的合成是整个工艺过程的关键。Takenaka H.，Hayase Y.在《Heterocycles》报道的该螺杂环的合成路线主要是以环戊酮为起始原料经如下步骤得到(反应式1)。反应式1 反应条件a.NaCN，NH3·H2O；b.H2SO4；c.C4H9COCl；d.KOH/H2O； e.C4H9C(＝NH)OC2H5起始原料环戊酮在氨存在下与NaCN加成得1，1的氰基水解后产生氨基酰胺本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种生产２－丁基－１，３－二氮杂螺环［４．４］壬烷－１－烯－４－酮的改进的生产工艺，其特征在于其反应式为： ＊＊＊ 化合物１的氰基在碱性条件下、稀的醇溶液中水解得化合物２，２不经分离直接将反应液冷却到－１０℃以下，再将戊酰氯滴入反应液中，生成二酰胺３，３在正丁醇－水混合溶剂、Ｂａ（ＯＨ）↓［２］的存在下进行环合反应得４。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：沈敬山，李剑锋，毛睿，刘为四，嵇汝运，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，上海特化医药化工有限公司，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]