【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异二聚体FC融合蛋白的配制品、剂量方案和制造工艺
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求于2020年4月22日提交的美国临时申请号63/013,834和2020年6月1日提交的美国临时申请号63/033,161的优先权和权益，其各自通过引用以其整体特此并入本文。序列表
[0002]与本申请一起提交的ASCII文本文件(名称：3338_259PC03_Seqlisting_ST25.txt；大小：946,336字节；以及创建日期：2021年4月21日)中电子提交的序列表的内容通过引用以其整体并入本文。
[0003]本披露涉及异二聚体Fc融合蛋白的药物配制品和剂量方案，以及使用此类蛋白治疗癌症的方法。
技术介绍
[0004]生理活性蛋白大多具有体内半衰期短的缺点。为了解决这个缺点，已经尝试将它们与PEG(聚乙二醇)等缀合，或者将它们融合到抗体Fc(可结晶片段)区。由两个或更多个不同亚基构成的蛋白(其中该两个或更多个不同亚基形成蛋白复合物以表现出生理活性)可以与野生型Fc结构域融合制备Fc融合蛋白形式，从而由于Fc的同二聚体性质形成同二聚体。由两个或更多个不同亚基构成的蛋白(其中该两个或更多个不同亚基形成蛋白复合物以表现出生理活性)还可以融合到不仅衍生自IgG1，而且衍生自其他同种型抗体(如IgG2、IgG3和IgG4)的异二聚体Fc区，形成异二聚体Fc融合蛋白。因此，由两个或更多个不同亚基构成并且其中两个或更多个亚基通过形成蛋白复合物以表现出生理活性的蛋白的一个或多个亚基可以融合到异二聚体Fc...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物配制品，其包含：(a)异二聚体Fc融合蛋白，该异二聚体Fc融合蛋白包含：(i)第一多肽，该第一多肽包含第一抗体Fc结构域多肽和多亚基细胞因子的第一亚基；以及(ii)第二多肽，该第二多肽包含第二抗体Fc结构域多肽和该多亚基细胞因子的第二不同亚基，(b)柠檬酸盐；(c)糖；(d)糖醇；以及(e)非离子表面活性剂，pH为6.0至7.0，其中该第一和第二抗体Fc结构域多肽各自包含不同的促进异二聚化的突变，并且其中该多亚基细胞因子的该第一亚基和第二不同亚基相互结合。2.如权利要求1所述的药物配制品，其中该第一和/或第二抗体Fc结构域多肽包含一个或多个降低Fc效应子功能的突变。3.如权利要求1或2所述的药物配制品，其中该药物配制品中柠檬酸盐的浓度为约10mM至约30mM。4.如权利要求3所述的药物配制品，其中该药物配制品中柠檬酸盐的浓度为约20mM。5.如权利要求1
‑
4中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中该糖的浓度为约3％至约12％(w/v)。6.如权利要求5所述的药物配制品，其中该药物配制品中该糖的浓度为约6％(w/v)。7.如权利要求5或6所述的药物配制品，其中该糖是二糖。8.如权利要求7所述的药物配制品，其中该二糖是蔗糖。9.如权利要求1
‑
8中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中该糖醇的浓度在约0.5％至约6％(w/v)之间。10.如权利要求9所述的药物配制品，其中该药物配制品中该糖醇的浓度为约1％(w/v)。11.如权利要求1
‑
10中任一项所述的药物配制品，其中该糖醇衍生自单糖。12.如权利要求11所述的药物配制品，其中该糖醇是甘露醇。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中该非离子表面活性剂的浓度在约0.005％至约0.02％(w/v)之间。14.如权利要求13所述的药物配制品，其中该药物配制品中聚山梨醇酯80的浓度为约0.01％(w/v)。15.如权利要求13或14所述的药物配制品，其中该非离子表面活性剂是聚山梨醇酯。16.如权利要求15所述的药物配制品，其中该聚山梨醇酯是聚山梨醇酯80。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的药物配制品，其中该pH在约6.1和约6.9之间。18.如权利要求17所述的药物配制品，其中该pH在约6.2和约6.8之间。19.如权利要求18所述的药物配制品，其中该pH在约6.3和约6.7之间。20.如权利要求19所述的药物配制品，其中该pH在约6.4和约6.6之间。
21.如权利要求20所述的药物配制品，其中该pH为约6.5。22.如权利要求1
‑
21中任一项所述的药物配制品，其进一步包含水。23.如权利要求22所述的药物配制品，其中该水是注射用水，USP。24.如权利要求1
‑
23中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品包含体积浓度为约1g/L至约10g/L的异二聚体Fc融合蛋白。25.如权利要求24所述的药物配制品，其中该药物配制品包含体积浓度为约2g/L至约8g/L的异二聚体Fc融合蛋白。26.如权利要求25所述的药物配制品，其中该药物配制品包含体积浓度为约4g/L至约6g/L的异二聚体Fc融合蛋白。27.如权利要求26所述的药物配制品，其中该药物配制品包含体积浓度为约5g/L的异二聚体Fc融合蛋白。28.如权利要求1
‑
27中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品包含用于施用的浓度为约0.5g/L至约1.5g/L的该蛋白。29.如权利要求28所述的药物配制品，其中该药物配制品包含用于施用的浓度为约0.75g/L至约1.25g/L的该蛋白。30.如权利要求29所述的药物配制品，其中该药物配制品包含用于施用的浓度为约1g/L的该蛋白。31.如1
‑
30中任一项所述的药物配制品，其中该配制品被设计为在约2℃和约8℃之间的温度储存。32.如权利要求1
‑
31中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品是透明无色溶液并且不含可见颗粒。33.如权利要求1
‑
32中任一项所述的药物配制品，其中该配制品具有如下定义的热稳定性谱：(a)大于约60℃、大于约61℃、大于约62℃、大于约63℃、大于约64℃、大于约65℃、或大于约66℃的T
m1
；和/或(b)大于约70℃、大于约71℃、大于约72℃、大于约73℃、大于约74℃、大于约75℃、大于约76℃、或大于约77℃的T
m2
，如通过差示扫描荧光法测量。34.如权利要求33所述的药物配制品，其中该配制品具有由约67.0℃的T
m1
和约77.3℃的T
m2
定义的热稳定性谱。35.如权利要求34所述的药物配制品，其中由T
m1
和/或T
m2
定义的该药物配制品的热稳定性谱当该药物配制品在50℃孵育1周时与在5℃孵育1周的相同药物配制品相比变化小于约2℃或小于约1℃，如通过差示扫描荧光法测量。36.如1
‑
35中任一项所述的药物配制品，其中该配制品具有由大于约60℃、大于约61℃、大于约62℃、大于约63℃、大于约64℃、大于约65℃、大于约66℃、或大于约67℃的T
agg
定义的热稳定性谱，如通过差示扫描荧光法测量。37.如权利要求36所述的药物配制品，其中由T
agg
定义的该药物配制品的热稳定性谱当该药物配制品在50℃孵育1周时与在5℃孵育1周的相同药物配制品相比变化小于约2℃或小于约1℃，如通过差示扫描荧光法测量。
38.如权利要求1
‑
37中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品在5℃孵育1周后，该药物配制品的pH在pH值方面变化不超过约0.2或约0.1。39.如权利要求1
‑
38中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品在50℃孵育1周后，该药物配制品的pH在pH值方面变化不超过约0.2或约0.1。40.如权利要求1
‑
39中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白具有小于约15nm、小于约14nm、小于约13nm或小于约12nm的Z
‑
平均流体动力学直径，如在25℃通过动态光散射测量。41.如权利要求40所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白具有约11.6nm的Z
‑
平均流体动力学直径。42.如权利要求1
‑
41中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白在该药物配制品在50℃孵育2周后具有小于约20nm、小于约19nm、小于约18nm、小于约17nm、小于约16nm或小于约15nm的Z
‑
平均流体动力学直径，如在25℃通过动态光散射测量。43.如权利要求42所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白具有约14.4nm的Z
‑
平均流体动力学直径。44.如权利要求1
‑
43中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白在该药物配制品经受五个冻融循环后具有小于约20nm、小于约19nm、小于约18nm、小于约17nm或小于约16nm的Z
‑
平均流体动力学直径，如在25℃通过动态光散射测量。45.如权利要求44所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白具有约15.3nm的Z
‑
平均流体动力学直径。46.如权利要求1
‑
45中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白的多分散性指数小于约0.30、小于约0.29、小于约0.28或小于约0.27，如在25℃通过动态光散射测量。47.如权利要求1
‑
46中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白的多分散性指数为约0.26。48.如权利要求1
‑
47中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白的多分散性指数在该药物配制品在50℃孵育2周后小于约0.30、小于约0.29、小于约0.28、小于约0.27或小于约0.26，如在25℃通过动态光散射测量。49.如权利要求1
‑
48中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白的多分散性指数为约0.25。50.如权利要求1
‑
49中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白的多分散性指数在该药物配制品经受五个冻融循环后小于约0.40、小于约0.35、或小于约0.34，如在25℃通过动态光散射测量。51.如权利要求1
‑
50中任一项所述的药物配制品，其中该药物配制品中的该异二聚体Fc融合蛋白的多分散性指数为约0.33。52.如权利要求1
‑
51中任一项所述的药物配制品，其中如在SEC
‑
HPLC分析中通过主峰面积占总检测面积的百分比测量，该药物配制品的纯度谱大于约90％、大于约91％、大于约92％、大于约93％、大于约94％、大于约95％、大于约96％、大于约97％、大于约98％或大于约99％。
53.如权利要求52所述的药物配制品，其中如在SEC
‑
HPLC分析中通过主峰面积占总检测面积的百分比测量，该药物配制品的纯度谱为约99.0％。54.如权利要求1
‑
53中任一项所述的药物配制品，其中如在SEC
‑
HPLC分析中通过主峰面积占总检测面积的百分比测量，该药物配制品的纯度谱在该药物配制品在50℃孵育2周后大于约75％、大于约80％、大于约81％、大于约82％、大于约83％、大于约84％或大于约85％。55.如权利要求54所述的药物配制品，其中如在SEC
‑
HPLC分析中通过主峰面积占总检测面积的百分比测量，该药物配制品的纯度谱为约85.2％。56.如权利要求1
‑
55中任一项所述的药物配制品，其中如在SEC
‑
HPLC分析中通过主峰面积占总检测面积的百分比测量，该药物配制品的纯度谱在该药物配制品经受五个冻融循环后大于约90％、大于约91％、大于约92％、大于约93％、大于约94％、大于约95％、大于约96％、大于约97％或大于约98％。57.如权利要求56所述的药物配制品，其中如在SEC
‑
HPLC分析中通过主峰面积占总检测面积的百分比测量，该药物配制品的纯度谱为约98.9％。58.一种方法，其包括将如权利要求1
‑
57中任一项所述的药物配制品作为单剂量疗法施用给有需要的受试者。59.一种方法，其包括将如权利要求1
‑
57中任一项所述的药物配制品以多剂量疗法以这些剂量之间至少三周或这些剂量之间至少四周的间隔施用给有需要的受试者。60.如权利要求59所述的方法，其中该药物配制品每三周一次施用给该受试者。61.如权利要求59所述的方法，其中该药物配制品每四周一次施用给该受试者。62.如权利要求59所述的方法，其中该药物配制品每六周一次施用给该受试者。63.如权利要求59
‑
62中任一项所述的方法，其进一步包括如果该受试者发展为疾病进展、不可接受的毒性或满足退出标准，则停止该多剂量疗法。64.如权利要求59
‑
63中任一项所述的方法，其中如果该受试者在该多剂量疗法期间经历完全缓解(CR)，则在确认该完全缓解后进一步施用该多剂量疗法至少12个月。65.如权利要求64所述的方法，其中该多剂量疗法的总持续时间等于或小于24个月。66.如权利要求64所述的方法，其中总治疗持续时间大于24个月。67.如权利要求58
‑
66中任一项所述的方法，其中通过皮下注射施用该药物配制品。68.如权利要求58
‑
67中任一项所述的方法，其中将该药物配制品施用给该受试者，其量足以提供基于该受试者的体重在约0.05μg/kg至约1.75μg/kg之间的剂量的该异二聚体Fc融合蛋白。69.如权利要求58
‑
68中任一项所述的方法，其中将该药物配制品施用给该受试者，其量足以提供基于该受试者的体重约0.05μg/kg、约0.10μg/kg、约0.20μg/kg、约0.40μg/kg、约0.60μg/kg、约0.80μg/kg、约1.00μg/kg、约1.20μg/kg、约1.40μg/kg、或约1.75μg/kg的剂量的该异二聚体Fc融合蛋白。70.如权利要求58
‑
67中任一项所述的方法，其中将该药物配制品施用给该受试者，其量足以提供基于该受试者的体重大于0.00μg/kg且小于约0.05μg/kg的剂量的该异二聚体Fc融合蛋白。71.如权利要求58
‑
67中任一项所述的方法，其中将该药物配制品施用给该受试者，其
量足以提供基于该受试者的体重大于约1.75μg/kg的剂量的该异二聚体Fc融合蛋白。72.如权利要求58
‑
71中任一项所述的方法，其中该受试者患有癌症。73.如权利要求72所述的方法，其中该受试者患有局部晚期或转移性实体瘤。74.如权利要求72或73所述的方法，其中使用实体瘤缓解评估标准(RECIST)1.1版确认该受试者中该癌症的存在。75.如权利要求72
‑
74中任一项所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、非小细胞肺癌(NSCLC)、小细胞肺癌(SCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)、经典型霍奇金淋巴瘤、原发性纵隔大B细胞淋巴瘤、膀胱癌、尿路上皮癌、微卫星高度不稳定性癌症、结直肠癌、胃癌、食管癌、宫颈癌、肝细胞癌、梅克尔细胞癌、肾细胞癌(RCC)、子宫内膜癌、皮肤T细胞淋巴瘤、和三阴性乳腺癌。76.如权利要求72
‑
75中任一项所述的方法，其中该受试者是抗PD
‑
1难治性的。77.如权利要求75所述的方法，其中该受试者患有黑色素瘤。78.如权利要求77所述的方法，其中该受试者先前已经用抗PD
‑
1抗体治疗至少6周。79.如权利要求78所述的方法，其中该受试者在疾病进展的最初诊断后至少4周在接受抗PD
‑
1抗体的同时被确认具有疾病进展。80.如权利要求79所述的方法，其中通过放射学或临床观察来确认疾病进展。81.如权利要求77所述的方法，其中，如果该受试者具有包含BRAF激活性突变的肿瘤，则该受试者先前已用BRAF抑制剂治疗。82.如权利要求75所述的方法，其中该受试者患有RCC。83.如权利要求82所述的方法，其中该RCC具有透明细胞组织学。84.如权利要求82所述的方法，其中该患者先前已用抗PD
‑
1/PD
‑
L1抗体和/或抗血管内皮生长因子疗法治疗。85.如权利要求82所述的方法，其中该受试者先前已接受三个或更少的疗法线。86.如权利要求75所述的方法，其中该受试者患有尿路上皮癌。87.如权利要求86所述的方法，其中该受试者患有局部晚期或转移性尿路上皮移行细胞癌。88.如权利要求86所述的方法，其中该受试者先前已用包含含铂方案的单一治疗进行治疗，并且在最后一次施用该含铂方案后6个月内显示放射学进展复发。89.如权利要求86所述的方法，其中该受试者先前已接受两个或更少的疗法线。90.如权利要求86所述的方法，其中该受试者先前没有接受过作为单一疗法或与基于铂的化学疗法的组合的检查点抑制剂(例如，抗PD
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1或抗PD
‑
L1抗体)疗法。91.如权利要求58
‑
90中任一项所述的方法，其中将该药物配制品作为单一疗法施用给该受试者。92.如权利要求58
‑
90中任一项所述的方法，其中将该药物配制品作为组合疗法施用给该受试者。93.如权利要求92所述的方法，其进一步包括向该受试者施用抗PD
‑
1抗体。94.如权利要求93所述的方法，其中该抗PD
‑
1抗体是派姆单抗。95.如权利要求94所述的方法，其中静脉内施用派姆单抗。96.如权利要求94或95所述的方法，其中以200mg的剂量施用派姆单抗。
97.如权利要求94
‑
96中任一项所述的方法，其中派姆单抗的施用在该药物配制品的每次施用之前。98.如权利要求97所述的方法，其中在完成派姆单抗施用后1小时内施用该药物配制品。99.如权利要求92所述的方法，其中该抗PD
‑
1抗体是纳武单抗。100.如权利要求99所述的方法，其中静脉内施用纳武单抗。101.如权利要求99或100所述的方法，其中以480mg的剂量施用纳武单抗。102.如权利要求99
‑
101中任一项所述的方法，其中纳武单抗的施用在该药物配制品的每次施用之前。103.如权利要求102所述的方法，其中在完成纳武单抗施用后1小时内施用该药物配制品。104.如权利要求99
‑
103中任一项所述的方法，其中该癌症选自由以下组成的组：黑色素瘤、NSCLC、SCLC、RCC、经典型霍奇金淋巴瘤、HNSCC、尿路上皮癌、结直肠癌、肝细胞癌、膀胱癌和食管癌。105.如权利要求104所述的方法，其中该癌症是黑色素瘤。106.如权利要求105所述的方法，其中该黑色素瘤是不可切除的。107.如权利要求104所述的方法，其中该癌症是结直肠癌。108.如权利要求107所述的方法，其中该结直肠癌是微卫星高度不稳定性(MSI
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H)或错配修复缺陷转移性(dMMR)结直肠癌。109.如权利要求92
‑
98中任一项所述的方法，其进一步包括进行手术干预以在该受试者中裂解癌细胞、去除肿瘤或减积肿瘤。110.如权利要求109所述的方法，其中该手术干预包括冷冻疗法。111.如权利要求109所述的方法，其中该手术干预包括超热疗法。112.如权利要求109所述的方法，其中该手术干预包括向该受试者施用放射疗法。113.如权利要求112所述的方法，其中该放射疗法是立体定向体部放射疗法(SBRT)。114.如权利要求92
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113中任一项所述的方法，其进一步包括向该受试者施用NK细胞靶向疗法。115.如权利要求114所述的方法，其中向该受试者施用多特异性结合蛋白。116.如权利要求92
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115中任一项所述的方法，其进一步包括向该受试者施用嵌合抗原受体疗法。117.如权利要求92
‑
116中任一项所述的方法，其进一步包括向该受试者施用细胞因子疗法。118.如权利要求92
‑
117中任一项所述的方法，其进一步包括向该受试者施用先天免疫系统激动剂疗法。119.如权利要求92
‑
118中任一项所述的方法，其进一步包括向该受试者施用化学疗法。120.如权利要求92
‑
119中任一项所述的方法，其进一步包括向该受试者施用靶向抗原疗法。121.如权利要求92
‑
120中任一项所述的方法，其进一步包括向该受试者施用溶瘤病毒
疗法。122.一种在接受药物配制品的受试者中检测毒性的方法，该方法包括测量该受试者的血液中C反应蛋白(CRP)的浓度，其中该药物配制品包含异二聚体Fc融合蛋白和药学上可接受的载剂，并且其中该异二聚体Fc融合蛋白包含免疫球蛋白Fc(可结晶片段)对的第一Fc区和第二Fc区以及IL
‑
12的p40和p35亚基，其中IL
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12的该p40和p35亚基分别单独地与该第一Fc区和该第二Fc区，或该第二Fc区和该第一Fc区连接，其中该p40和p35亚基各自连接到这些Fc区的N末端或C末端，并且其中该第一Fc区和该第二Fc区的CH3结构域各自包含一个或多个促进异二聚化的突变。123.如权利要求122所述的方法，其中(1)如果该受试者的血液中的CRP浓度高于阈值CRP浓度，则该受试者被鉴定为处于发生药物不良反应的风险中；并且(2)如果该受试者的血液中的CRP浓度大约等于或低于阈值C反应蛋白浓度，则该受试者不被鉴定为处于发生药物不良反应的风险中。124.如权利要求122所述的方法，其中如果该受试者的血液中的CRP浓度高于该阈值CRP浓度，则(1)暂停该药物配制品的施用；(2)以较低剂量施用该异二聚体Fc融合蛋白；或(3)采取补救措施以减少或减轻该配制品在该受试者中的毒性作用。125.如权利要求1
‑
57中任一项所述的药物配制品或如权利要求58
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124中任一项所述的方法，其中该第一和第二抗体Fc结构域多肽是人IgG1 Fc结构域多肽。126.如权利要求125所述的药物配制品或方法，其中该多亚基细胞因子是人IL12。127.如权利要求126所述的药物配制品或方法，其中该人IgG1 Fc结构域多肽包含一个或多个降低Fc效应子功能的突变。128.如权利要求127所述的药物配制品或方法，其中该第一和第二抗体Fc结构域多肽包含选自根据EU编号系统编号的L234A、L235A或L235E、G237A、P329A、A330S、和P331S的突变。129.如权利要求128所述的药物配制品或方法，其中该第一和第二抗体Fc结构域多肽各自包含突变L234A、L235A和P329A。130.如权利要求129所述的药物配制品或方法，其中多亚基细胞因子的该第一亚基是IL12的p40亚基并且多亚基细胞因子的该第二亚基是IL12的p35亚基。131.如权利要求130所述的药物配制品或方法，其中多亚基细胞因子的该第一亚基包含SEQ ID NO:127的氨基酸序列并且多亚基细胞因子的该第二亚基包含SEQ ID NO:128的氨基酸序列。132.如权利要求131所述的药物配制品或方法，其中多亚基细胞因子的该第二亚基通过包含SEQ ID NO:108的氨基酸序列的接头与该第二抗体Fc结构域融合。133.如权利要求132所述的药物配制品或方法，其中(a)该第一抗体Fc结构域包含突变L234A、L235A、P329A、Y349C、K360E和K409W，并且(b)该第二抗体Fc结构域包含突变L234A、L235A、P329A、Q347R、S354C、D399V和F405T。134.如权利要求133所述的药物配制品或方法，其中(a)该第一抗体Fc结构域包含SEQ ID NO:215的氨基酸序列，并且(b)该第二抗体Fc结构域包含SEQ ID NO:216的氨基酸序列。
135.如权利要求134所述的药物配制品或方法，其中该第一抗体Fc结构域肽包含SEQ ID NO:290的氨基酸序列并且该第二抗体Fc结构域肽包含SEQ ID NO:291的氨基酸序列。136.一种试剂盒，其包含一个或多个包含药物配制品的容器，其中该药物配制品包含：(a)异二聚体Fc融合蛋白，该异二聚体Fc融合蛋白包含免疫球蛋白Fc(可结晶片段)对的第一Fc区和第二Fc区以及IL
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12的p40和p35亚基，其中IL
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12的该p40和p35亚基分别单独地与该第一Fc区和该第二Fc区，或该第二Fc区和该第一Fc区连接，其中该p40和p35亚基各自连接到这些Fc区的N末端或C末端，并且其中该第一Fc区和该第二Fc区的CH3结构域各自包含一个或多个促进异二聚化的突变；以及(b)药学上可接受的载剂，并且其中该一个或多个容器共同包含约0.1mg
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约2mg的异二聚体Fc融合蛋白。137.如权利要求136所述的试剂盒，其中该一个或多个容器共同包含约0.5mg至约2mg的异二聚体Fc融合蛋白。138.如权利要求137所述的试剂盒，其中该一个或多个容器共同包含约1mg的异二聚体Fc融合蛋白。139.如权利要求138所述的试剂盒，其中该试剂盒包含一个容器，该容器包含约1mg的异二聚体Fc融合蛋白。140.如权利要求136
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139中任一项所述的试剂盒，其中该药物配制品是冻干配制品或液体配制品。141.如权利要求140所述的试剂盒，其中该药物配制品是以1mL的体积供应的液体配制品。142.异二聚体Fc融合蛋白在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中该药物被制造成包含含在一个或多个容器中的约0.5g/L至约1.5g/L的该异二聚体Fc融合蛋白的液体药物配制品，其中该异二聚体Fc融合蛋白包含免疫球蛋白Fc(可结晶片段)对的第一Fc区和第二Fc区以及IL
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12的p40和p35亚基，其中IL
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12的该p40和p35亚基分别单独地与该第一Fc区和该第二Fc区，或该第二Fc区和该第一Fc区连接，其中该p40和p35亚基各自连接到这些Fc区的N末端或C末端，并且其中该第一Fc区和该第二Fc区的CH3结构域各自包含一个或多个促进异二聚化的突变。143.如权利要求142所述的异二聚体Fc融合蛋白的用途，其中该液体药物配制品包含约1.0g/L的该异二聚体Fc融合蛋白。144.异二聚体Fc融合蛋白在制造用于治疗癌症的药物中的用途，其中该药物被制造成包含含在一个或多个容器中的约0.1mg
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约2mg的异二聚体Fc融合蛋白的液体药物配制品，其中该异二聚体Fc融合蛋白包含免疫球蛋白Fc(可结晶片段)对的第一Fc区和第二Fc区以及IL
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12的p40和p35亚基，其中IL
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12的该p40和p35亚基分别单独地与该第一Fc区和该第二Fc区，或该第二Fc区和该第一Fc区连接，其中该p40和p35亚基各自连接到这些Fc区的N末端或C末端，并且其中该第一Fc区和该第二Fc区的CH3结构域各自包含一个或多个促进异二聚化的突变。145.如权利要求144所述的异二聚体Fc融合蛋白的用途，其中该液体药物配制品包含约1mg的异二聚体Fc融合蛋白。
146.如权利要求142
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145中任一项所述的异二聚体Fc融合蛋白的用途，其中该药物包含在一个容器中。147.如权利要求142
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146中任一项所述的异二聚体Fc融合蛋白的用途，其中每个容器含有1mg的异二聚体Fc融合蛋白。148.如权利要求146
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147中任一项所述的用途，其中在每3周第1天将该药物施用给该受试者。149.如权利要求146
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147中任一项所述的用途，其中在每4周第1天将该药物施用给该受试者。150.如权利要求146
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148中任一项所述的用途，其中皮下施用该药物。151.如权利要求146
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150中任一项所述的用途，其中以约0.1mL至约1mL的体积施用该药物。152.如权利要求151所述的用途，其中以约1mL的体积施用该药物。153.如权利要求146
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152中任一项所述的用途，其中将该药物施用至最多两个注射部位。154.如权利要求153所述的用途，其中在第一注射后10分钟内完成第二注射。155.如权利要求146
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154中任一项所述的用途，其中以约0.05mg/kg至约1.75mg/kg的剂量施用该药物。156.如权利要求155所述的用途，其中以约1mg/kg的剂量施用该药物。157.如权利要求146
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156中任一项所述的用途，其中在施用之前将该药物稀释在0.9％盐水(注射用氯化钠)和0.01％聚山梨醇酯80的溶液中。158.一种制造异二聚体Fc融合蛋白以制备其药物配制品的方法，该方法包括向含有该异二聚体Fc融合蛋白的溶液中添加乙酸保持30分钟至90分钟，该异二聚体Fc融合蛋白得自表达该异二聚体Fc融合蛋白的中国仓鼠卵巢(CHO)细胞培养物，其中乙酸盐将该溶液的pH调节并维持在pH 3.55至3.75，并且其中该异二聚体Fc融合蛋白包含免疫球蛋白Fc(可结晶片段)对的第一Fc区和第二Fc区以及IL
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12的p40和p35亚基，其中IL
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12的该p40和p35亚基分别单独地与该第一Fc区和该第二Fc区，或该第二Fc区和该第一Fc区连接，其中该p40和p35亚基各自连接到这些Fc区的N末端或C末端，并且其中该第一Fc区和该第二Fc区的CH3结构域各自包含一个或多个促进异二聚化的突变。159.如权利要求158所述的方法，其中将该乙酸添加到包含该异二聚体Fc融合蛋白的溶液中保持约60分钟。160.如权利要求158或159所述的方法，其中该乙酸将该溶液的pH调节并维持在约3.65。161.如权利要求158所述的方法，其中表达该异二聚体Fc融合蛋白的该CHO细胞培养物维持在悬浮液中。162.如权利要求161所述的方法，其中表达该异二聚体Fc融合蛋白的该CHO细胞培养物在生物反应器中培养7
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21天。163.如权利要求161或162所述的方法，其中表达该异二聚体Fc融合蛋白的该CHO细胞培养物在生物反应器中培养14天。
164.如权利要求158
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163中任一项所述的方法，其中通过深度过滤收获表达该异二聚体Fc融合蛋白的该CHO细胞培养物以产生CHO收获培养基。165.如权利要求164所述的方...
【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：蜻蜓疗法股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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