含有与胶凝剂组合的多个剂型的肠因子释放物质的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及药物组合物和包含这种组合物的药物制品，其中，组合物包含多个剂型，每个剂型包含核芯和肠溶包衣，其中，核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，其中，就剂型的最大尺寸而言，剂型的大小允许剂型独立于胃排空机制而进入受试者的肠道，并且其中，组合物还包含一种或多种胶凝剂。本发明专利技术还涉及服从于肠道内分泌细胞刺激肠因子释放的病症的治疗和/或预防。因子释放的病症的治疗和/或预防。因子释放的病症的治疗和/或预防。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有与胶凝剂组合的多个剂型的肠因子释放物质的药物组合物


[0001]本专利技术涉及药物组合物和包含这种组合物的药物制品，其中，该组合物包含多个剂型，每个剂型包含核芯和肠溶包衣，其中，核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，其中，就剂型的最大尺寸而言，剂型的大小允许剂型独立于胃排空机制而进入受试者的肠道，并且其中，组合物还包含一种或多种胶凝剂。本专利技术还涉及服从肠道内分泌细胞刺激肠因子释放的病症的治疗和/或预防。

技术介绍

[0002]早期已经认识到，通过使用营养物质的肠溶剂型将营养物质递送到回肠导致哺乳动物受试者的饱腹感(US 5753253 A)。最近，建议将营养物质、特别是葡萄糖向受试者的回肠进行特定递送，按照诸如葡萄糖的营养物质的特定剂型，该剂型在受试者的回肠中释放至少50％的给药物质，用于治疗代谢性疾病，如2型糖尿病、代谢综合征、胰岛素抗性、肥胖症、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和其他病症(WO 2010/027498 A2，WO 2012/118712 A2，US 2014/0294951 A1)。
[0003]共同未决的国际专利申请PCT/EP2019/084530涉及包含核芯和pH敏感性肠溶包衣的药物口服剂型，其中，核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，以及至少一种在包衣基本降解和/或溶解时提供核芯成分突释的崩解剂，并且其中，包衣包含pH敏感聚合物，该聚合物的选择使得包衣在受试者的空肠中基本溶解和/或基本降解。共同未决的国际专利申请PCT/EP2019/084531涉及用于预防和/或治疗病症、紊乱或疾病的至少两种药物口服剂型的组合，所述病症、紊乱或疾病选自胰岛素抗性、2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、微血管功能障碍、代谢综合征、肥胖、骨质疏松症、神经退行性疾病、心血管疾病、受试者的吸收不良症状和胃肠功能受损症状，其中，组合包括至少第一剂型和第二剂型，每个剂型均包含核芯和pH敏感性肠溶包衣，其中，每个核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物、和至少一种崩解剂，当包衣基本降解和/或溶解时，该崩解剂提供核芯成分的突释，并且其中，每个包衣包括pH敏感聚合物，pH敏感聚合物被选择为使得包衣在受试者小肠的选定部分中基本溶解和/或基本降解，其中，第一剂型和第二剂型被配制为使得第一剂型释放所述至少一种刺激肠道内分泌细胞的化合物以在受试者小肠的不同部位释放至少一种肠因子，而不同于第二剂型，和/或第一剂型和第二剂型被配制为使得第一剂型显示出通过受试者小肠的行进时间不同于第二剂型通过受试者小肠的行进时间；其中，第一剂型和第二剂型的至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物可以相同或不同。

技术实现思路

[0004]本专利技术的技术问题是针对与肠道内分泌细胞的肠因子释放紊乱有关和/或服从肠道内分泌细胞的肠因子释放增加的病症，提供改进的预防和治疗措施。
[0005]上述技术问题的解决方案由权利要求书、本说明书、和附图中公开的本专利技术的实施例提供。
[0006]特别地，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含多个剂型，每个剂型包含核芯和肠溶包衣，其中，核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，其中，就剂型的最大尺寸而言，剂型大小允许剂型独立于胃排空机制而进入受试者的肠道，并且其中，组合物还包含一种或多种胶凝剂。
[0007]根据本专利技术的“剂型”是其本身典型地代表药物制剂的实体，并且最优选适合于受试者、优选人类受试者的口服给药。本专利技术的药物组合物中存在的多个剂型是定尺寸的，即具有有关其最大尺寸的大小，使得当本专利技术的药物组合物口服给药给患者时，多个剂型独立于胃排空机制(特别是蠕动波、胃窦收缩、和胃的大小收缩)而进入肠道。这意味着多个剂型在从胃到肠(特别是小肠的最近端部分，即十二指肠)的过渡方面表现为液体。
[0008]本领域技术人员理解，多个剂型的参数，特别是多个剂型的大小，它们在本专利技术组合物中的数量，特别是在本专利技术组合物的单位剂量中的数量，是相互依赖的，并且通常取决于另外的参数，例如，特别是活性药理学成分(API)(特别是刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的至少一种化合物)的具体类型和量。
[0009]也就是说，就剂型的最大尺寸而言，本专利技术组合物中存在的每个剂型的尺寸通常是低于约3mm，优选约0.6mm至约3.0mm，更优选约0.6mm至约2.6mm，甚至更优选约0.6mm至约1.7mm，最优选约0.8mm至约1.2mm。本专利技术组合物中包含的多个剂型通常以丸粒、珠粒或颗粒的形式存在，其中珠粒，特别是圆形珠粒是优选的形式。
[0010]本专利技术的组合物包含多个所述剂型。术语“多个剂型”通常意味着组合物包含至少约1000个，更优选至少约2000个，更优选至少约3000个，特别优选至少约5000个，甚至更优选至少约10000个剂型。优选范围为本专利技术组合物、优选每单位剂量的本专利技术组合物中有约1000、约2000、约3000、约5000、或约10000至约20000、约30000、约40000、或约50000个剂型。特别优选的范围是约10000至约40000个剂型，本专利技术最优选的组合物包含约20000至约30000个剂型。特别是关于这样的实施例，根据上述限定，剂型的大小优选在约0.6mm至1.7mm的范围内，最优选在约0.8mm至约1.2mm的范围内。
[0011]根据本专利技术特别优选的实施例，控制本专利技术药物组合物中包含的多个剂型的大小和数量，使得组合物中、特别是组合物的单位剂量中的多个剂型的表面积，被选择成覆盖至少15％，更优选至少20％，特别优选至少约25％的靶区域，在该靶区域中，本文限定的至少一种活性化合物与肠道内分泌细胞相互作用，从而诱导肠因子的释放。在这种情况下，应当理解的是，靶区域不一定局限于并且在本专利技术的特定实施例中优选不局限于多个剂型的核芯释放活性化合物的区域。活性化合物的靶区域通常依赖于被触发以释放肠因子的肠道内分泌细胞的类型。作为优选示例，优选由多个剂型的核芯中的活性化合物诱导的L细胞，如下文另外概述的那样，存在于人类从十二指肠到回肠的小肠中，但它们的肠因子释放能力，特别是GLP
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1释放能力，特别是由于肠道内分泌细胞的密度和分化增加引起的肠因子释放能力，从小肠近端到远端增加，并且在本专利技术的优选实施例中在末端回肠中最高，尤其是对于触发L细胞释放GLP
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1和/或PYY，优选GLP
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1，选择多个剂型的肠溶包衣以使得至少一种活性化合物从受试者的空肠、优选末端空肠中的多个剂型的核芯释放，并且选择本专利技术组合物、优选地单位剂量的组合物的多个剂型的表面积以使得该表面积占活性化合物的肠靶部
分的约10％至约50％，优选约15％至35％，更优选约20％至约30％，在靶部分中，靶细胞，优选L细胞，具有其最高浓度和/或肠因子释放能力，对于L细胞，靶部分为回肠，特别是末端回肠。在上下文中，术语“肠的靶部分的表本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，其包含多个剂型，每个剂型包含核芯和肠溶包衣，其中，所述核芯包含至少一种刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的化合物，其中，就所述剂型的最大尺寸而言，所述剂型的尺寸允许所述剂型独立于胃排空机制而进入受试者的肠内，并且其中，所述组合物还包含一种或多种胶凝剂。2.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，就所述剂型的最大尺寸而言，每个剂型的尺寸为低于3mm、优选0.6mm至2.6mm、更优选0.6mm至1.7mm、甚至更优选0.8mm至1.2mm。3.根据权利要求2所述的组合物，其中，所述组合物含有10000至40000个剂型。4.根据权利要求3所述的组合物，其中，所述组合物含有20000至30000个剂型。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述肠溶包衣包含pH敏感聚合物，所选择的所述pH敏感聚合物使得所述包衣在受试者的空肠、优选末端空肠中基本上溶解和/或基本上降解，从而使得所述核芯被释放到所述受试者的空肠、优选末端空肠中。6.根据权利要求5所述的组合物，其中，所述pH敏感聚合物在约5.5至约7.5、优选约7.2至约7.3的pH值下基本上降解和/或溶解。7.根据权利要求5或6所述的组合物，其中，所述pH敏感聚合物选自由羟丙基甲基纤维素以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酰甲基丙烯酸酯的阴离子共聚物组成的组。8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述至少一种化合物选自由通过一种机制刺激所述肠道内分泌细胞的化合物组成的组，所述机制是选自：通过肠道内分泌细胞表达的转运蛋白向所述肠道内分泌细胞中的转运，其中，所述转运蛋白选自由GLUT2和SGLT1组成的组，并与所述细胞表达的G蛋白偶联受体结合。9.根据权利要求8所述的组合物，其中，所述G蛋白偶联受体选自胆汁酸受体、氨基酸受体、肽受体和脂肪酸受体以及味觉受体。10.根据权利要求8或9所述的组合物，其中，所述化合物选自由碳水化合物、脂肪酸、胆汁酸、肽、氨基酸、醇酰胺和花青素组成的组。11.根据权利要求10所述的组合物，其中，所述核芯包含葡萄糖和可选的一种或多种选自三氯蔗糖、具有2
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6个碳原子的脂肪酸、油酸、胆汁酸、肽、氨基酸、乙醇酰胺和花青素的化合物。12.根据权利要求11所述的组合物，其中，所述多个剂型各自的葡萄糖含量为5％(w/w)至95％(w/w)，优选25％(w/w)至75％(w/w)，更优选40％(w/w)至70％(w/w)。13.根据权利要求11或12所述的组合物，其中，每单位剂量的所述组合物含有0.5g至30g葡萄糖，优选5g至20g葡萄糖，更优选7g至15g葡萄糖。14.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述肠道内分泌细胞选自由I细胞、K细胞和L细胞组成的组。15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述核芯还包含增强所述肠道内分泌细胞的肠因子释放的物质，所述肠道内分泌细胞的肠因子释放是受刺激肠道内分泌细胞释放至少一种肠因子的所述化合物影响的。16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述物质增强L细胞的GLP
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1和/或PYY释放。17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述物质是咖啡因。18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述核芯还包含肠道内分泌细胞
成熟剂。19.根据权利要求18所述的组合物，其中，所述成熟剂是人乳寡糖(HMO)。20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述核芯包含至少一种崩解剂，所述至少一种崩解剂在所述肠溶包衣至少部分溶解和/或降解时提供所述核芯的成分从所述剂型中的突释。21.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中，所述多个剂型和所述一种或多种胶凝剂存在于液体介质中。22.根据权利要求21所述的组合物，其中，所述液体介质是水或水溶液。23.根据前述权利要求中...

【专利技术属性】
技术研发人员：斯蒂芬塞巴斯蒂安，
申请(专利权)人：阿帕亚知识产权公司，
类型：发明
国别省市：