天然产物27-DeoxywithaferinA的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种天然产物27

【技术实现步骤摘要】
天然产物27
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Deoxywithaferin A的制备方法


[0001]本专利技术涉及植物中天然活性成分的制备，具体涉及一种天然产物27
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Deoxywithaferin A及其制备方法。

技术介绍

[0002]天然产物作为中医药的一部分，是中华民族的传统文化瑰宝。在中西医综合治疗肿瘤的实践中发现，许多天然产物在肿瘤的预防、治疗和康复中发挥着重要作用。众所周知，天然产物由于其效力、可靠性和较低的成本，为合成药物提供了一种似是而非的替代品。在过去的几十年里，关于对天然药用植物及其生物活性成分的研究越来越多，无论是在体外还是在体内，许多这类成分在抑制恶性肿瘤的发生发展方面表现出不同的活性。癌细胞中存在着许多不同的靶点，如今，随着药学的发展，人们已经发现许多天然产物可以与生物大分子靶点结合，并与细胞内许多特定的靶点相互作用，尤其是蛋白质。醉茄内酯类是其中一种证明对治疗恶性肿瘤有效果的天然产物。醉茄内酯类是一种天然存在的建立在麦角烯骨架上的C
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28甾体内酯，其中C
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22和C
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26，或C
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26和C
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23被适当氧化形成δ
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内酯环(A型)或γ
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内酯环(B型)，其内酯环常具有α,β
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不饱和内酯结构，具体如下述Types A和Types B所示。此外，C
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1很容易被氧化形成1
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one环。这种基本结构被命名为“withanolide”骨架90％以上的化合物都是1
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氧甾体(Nat Prod Rep,2011.28(4)，705
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740.)。
[0003][0004]醉茄素A(withaferin A，WA)是由Lavie于1965年从印度药用植物Withania somnifera中提取的第一个醉茄内酯类成分(Journal of Organic Chemistry,1965,30(6):490
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507)，是内酯类化合物的主要生物活性成分之一；此外，27
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Deoxywithaferin A也是醉茄内酯天然成分之一，WA和27
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Deoxywithaferin A的结构分别如下述式1和式5所示：
[0005][0006]目前关于WA和天然产物27
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Deoxywithaferin A的研究多集中于它们的抗癌活性，例如，美国国家癌症研究所的开发治疗计划对其60种人类癌细胞株进行了测试，发现WA对肿瘤细胞的平均生长抑制浓度(IC
50
)为620nM；其他研究表明，WA对人脑、18例前列腺癌、19例胰腺癌、20例乳腺癌和21例小鼠异种移植瘤具有显著的活性(Journal of Medicinal Chemistry,2014.57(7)，2851
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2863.)。而对于天然产物27
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Deoxywithaferin A，也有报导其对多种癌细胞株有显著的抗增殖活性(IC
50
：0.6～9μM)，包括白血病、卵巢癌、结直肠癌等。尽管现有文献对醉茄素A的潜在抗癌特性进行了大量研究，但关于其结构修饰的报道很少。而关于天然产物27
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Deoxywithaferin A的合成方法中，仅有Ikekawa等人从高级中间体出发经过10余步的化学转换得到总产率极低的27
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Deoxywithaferin A(Tetrahedron Letters,1982.23(45)，4725
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4728.)。但该报道中的合成路线复杂，产率过低。

技术实现思路

[0007]本专利技术要解决的技术问题是提供一种合成路线简单、产率较高的天然产物27
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Deoxywithaferin A及其制备方法。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]本专利技术所述的天然产物27
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Deoxywithaferin A为具有下述式5所示结构的化合物，其制备方法包括以下步骤：
[0010]1)取下述式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物置于有机溶剂中，在碱性催化剂存在的条件下进行反应，得到式3所示结构的化合物；
[0011]2)将式3所示结构的化合物置于有机溶剂中，加入脱羟基试剂进行反应，得到式4所示结构的化合物；
[0012]3)将式4所示结构的化合物置于有机溶剂中，加入氧化剂进行反应，得到目标化合物粗品；
[0013][0014][0015]本专利技术所述制备方法中，所述的有机溶剂具体可以是选自四氢呋喃、苯、二氯甲烷
(DCM)、甲苯、乙腈、1,2
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二氯乙烷(DCE)、六氟异丙醇、氯仿和氯苯中的一种或两种以上的组合。所述有机溶剂的用量可以根据需要进行确定，以能够充分溶解所参加反应的原料为宜。
[0016]本专利技术所述制备方法的步骤1)中，式1所示结构化合物和式2所示结构化合物的摩尔比为化学计量比。所述碱性催化剂的选择及其用量均与现有技术相同，具体的，碱性催化剂可以是选自三乙胺、碳酸钾、DMAP、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、吡啶和N,N
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二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。优选采用三乙胺。对于碱性催化剂的用量，通常是相对式1所示结构的化合物过量使用，优选为式1所示结构化合物摩尔量的1～2倍。该步骤中，反应可以在常温或冰浴或加热条件下进行，优选是在常温条件下进行，通过薄层层析跟踪检测反应是否完全。当反应在常温下进行时，反应时间通常控制在1～2h。
[0017]由上述步骤1)制备得到的是式3所示结构化合物的粗产物，为了提高其纯度，可对其进行除杂和/或纯化操作后再用于式4所示结构化合物的制备。优选的是将反应所得的物料先萃取后再用硅胶柱层析，以减少硅胶柱的负担。其中，柱层析时用于洗脱的洗脱剂优选为由体积比为10：1～1：1的石油醚(PE)和乙酸乙酯(EtOAc)(或者是二氯甲烷与乙酸乙酯)组成的混合溶剂。如果涉及萃取，萃取剂与反应时所用的有机溶剂的选择相同，也可以是如乙酸乙酯等常规萃取剂。
[0018]本专利技术所述制备方法的步骤2)中，所述脱羟基试剂的选择及其用量均与现有技术相同，优选的，脱羟基试剂选用复合物，如可以是选自n
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Bu3SnH/AIBN(偶氮二异丁腈)、n
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Bu3SnH/Et3B(三乙基硼)、二苯基硅烷/过氧化物、二苯基硅烷/Et3B、三烷基硅烷/过氧化物/硫醇、三(三甲基硅基)硅烷/AIBN、二丁基氧膦/AIBN、二丁基氧膦/Et3B、H3PO2/Et3N/AIBN、四苯基二硅烷/AIBN以及Pd/C
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H2中的一种；所述脱羟基试剂的总用量为通常为式3所示结构化合物摩尔量的1.5～3倍本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下述式5所示结构的天然产物27
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Deoxywithaferin A的制备方法，包括以下步骤：1)取下述式1所示结构的化合物和式2所示结构的化合物置于有机溶剂中，在碱性催化剂存在的条件下进行反应，得到式3所示结构的化合物；2)将式3所示结构的化合物置于有机溶剂中，加入脱羟基试剂进行反应，得到式4所示结构的化合物；3)将式4所示结构的化合物置于有机溶剂中，加入氧化剂进行反应，得到目标化合物粗品；2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，所述的有机溶剂为选自四氢呋喃、苯、二氯甲烷、甲苯、乙腈、1,2
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二氯乙烷、六氟异丙醇、氯仿和氯苯中的一种或两种以上的组合。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤1)中，所述的碱性催化剂为选自三乙胺、碳酸钾、DMAP、碳酸铯、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、吡啶和N,N
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二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是，步骤2)中，所述的脱羟基试剂为选自n
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Bu3SnH/AIBN、n
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Bu3SnH/Et3B、二...

【专利技术属性】
技术研发人员：颜志明，蒋能，苏弟，张凤玲，黄书桐，龙娟月，
申请(专利权)人：广西医科大学，
类型：发明
国别省市：