特异性结合PD-1的抗体及其用途制造技术

本发明专利技术涉及特异性结合PD

【技术实现步骤摘要】
特异性结合PD
‑
1的抗体及其用途
[0001]序列表
[0002]本申请包含经由EFS
‑
Web递交的序列表，其全部内容全文以引用方式并入本文。2016年10月28日创建的ASCII文本文件命名为JBI5071WOPCT_ST25.txt，并且大小为418千字节。


[0003]本专利技术涉及特异性结合PD
‑
1的抗体、编码该抗体或片段的多核苷酸以及制备和使用前述物质的方法。

技术介绍

[0004]免疫系统受共刺激和共抑制配体和受体的网络的严格控制。这些分子提供T细胞活化的次级信号，并提供正负信号的平衡网络以最大化针对感染和肿瘤的免疫应答，同时限制对自身的免疫(Wang等人，(2011年3月7日电子版)J Exp Med 208(3):577
‑
92；Lepenies等人，(2008)Endocr Metab Immune Disord Drug Targets 8:279
‑
288)。
[0005]免疫检查点疗法在T细胞中靶定共抑制途径来促进抗肿瘤免疫应答，已经在癌症患者临床护理中取得了进展。
[0006]PD
‑
1是一种在肿瘤微环境(TME)中抑制CD4
+
和CD8
+ T细胞功能的阴性免疫检查点分子。PD
‑
1与其配体(PD
‑
L1和PD
‑
L2)的接合通过抑制T细胞受体信号转导的多个途径下游而驱动肿瘤内T细胞无反应性和衰竭，从而导致T细胞存活率、生长和增殖降低，效应子功能受损并且新陈代谢改变。临床前研究示出PD
‑
1途径阻断可逆转T细胞衰竭并且刺激抗肿瘤免疫性。
[0007]PD
‑
1途径从而有助于经由免疫破坏使TME中的T细胞功能下调以及肿瘤逃逸。在TME中，除表达高水平的PD
‑
1之外，衰竭的T细胞还表达其它抑制性受体，包括CTLA
‑
4、TIM
‑
3、LAG
‑
3、CD244、TIGIT和CD160(参见例如Pauken&Wherry；2015,Trends in Immunology 36(4):265
–
276)。
[0008]TIM
‑
3是一种表达于分泌IFN
‑
γ的Th1(辅助T细胞1)CD4
+
细胞和细胞毒性CD8
+ T细胞上的跨膜受体。TIM
‑
3通常不表达于原初T细胞，而是在活化的效应子T细胞上上调。TIM
‑
3在调节体内免疫性和耐受性中起作用(参见Hastings等人，(2009)Eur J Immunol 39(9):2492
‑
501)。
[0009]PD
‑
1抗体已描述于例如：美国专利5,897,862和7,488,802，以及国际专利公布WO2004/004771、WO2004/056875、WO2006/121168、WO2008/156712、WO2010/029435、WO2010/036959、WO2011/110604、WO2012/145493、WO2014/194302、WO2014/206107、WO2015/036394、WO2015/035606、WO2015/085847、WO2015/112900和WO2015/112805中。
[0010]TIM
‑
3抗体已描述于例如：Monney等人，Nature(2002)415(6871):536
‑
41，以及国际专利公布WO2011/155607、WO2013/006490和WO2015/117002中。
[0011]与TIM
‑
3抗体和PD
‑
L1抗体组合已在例如国际专利公布WO2011/159877中有所评
价。
[0012]虽然抗
‑
PD
‑
1/PD
‑
L1抗体在患有多发性实体瘤的患者中表现出令人鼓舞的临床应答，但是应答率仍然相当低，在经预处理的患者中为约15％至20％(Swaika等人，(2015)Mol Immunol doi:10.1016/j.molimm.2015.02.009)。
[0013]因此，需要抑制检查点抑制剂(诸如PD
‑
1和TIM
‑
3)的免疫抑制活性的新治疗剂，以用于癌症免疫疗法并且治疗将受益于增强免疫应答的其它病症，例如慢性感染。

技术实现思路

[0014]本专利技术提供一种特异性结合PD
‑
1的分离的拮抗性抗体，包含分别为SEQ ID NO:82、83和84或分别为SEQ ID NO:82、83和85的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3。
[0015]本专利技术还提供一种特异性结合PD
‑
1的分离的拮抗性抗体，包含分别为SEQ ID NO:82、83和84的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3以及分别为SEQ ID NO:86、87和88的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3。
[0016]本专利技术还提供一种特异性结合PD
‑
1的分离的拮抗性抗体，包含分别为SEQ ID NO:82、83和85的重链互补决定区1(HCDR1)、HCDR2和HCDR3以及分别为SEQ ID NO:86、87和88的轻链互补决定区1(LCDR1)、LCDR2和LCDR3。
[0017]本专利技术还提供一种特异性结合PD
‑
1的分离的拮抗性抗体，包含如本文所述的特定HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2和LCDR3氨基酸序列。
[0018]本专利技术还提供一种特异性结合PD
‑
1的分离的拮抗性抗体，包含如本文所述的特定VH和VL氨基酸序列。
[0019]本专利技术还提供一种免疫缀合物，该免疫缀合物包含与治疗剂或成像剂连接的本专利技术的抗体或其抗原结合部分。
[0020]本专利技术还提供一种包含本专利技术的抗体以及药学上可接受的载体的药物组合物。
[0021]本专利技术还提供一种编码本专利技术的抗体VH、抗体VL、或抗体VH与抗体VL的多核苷酸。
[0022]本专利技术还提供一种包含编码本专利技术的抗体VH、抗体VL、或抗体VH与VL的多核苷酸的载体。
[0023]本专利技术还提供一种包含本专利技术的载体的宿主细胞。
[0024]本专利技术还提供一种制备本专利技术的抗体的方法，该方法包括在表达抗体的条件下培养本专利技术的宿主细胞，并且回收由宿主细胞产生的抗体。
[0025]本专利技术还提供一种治疗受试者的癌症的方法，该方法包括以足以治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.(1)特异性结合PD
‑
1的分离的拮抗性抗体或其抗原结合部分、(2)包含所述抗体或其抗原结合部分以及药学上可接受的载体的药物组合物、或(3)包含所述抗体或其抗原结合部分的试剂盒在制备用于抑制肿瘤细胞生长的药物中的用途，其中所述抗体或其抗原结合部分包含分别为SEQ ID NO: 10、14和17的重链互补决定区1（HCDR1）、HCDR2和HCDR3以及分别为SEQ ID NO: 23、26和32的轻链互补决定区1（LCDR1）、LCDR2和LCDR3。2.(1)特异性结合PD
‑
1的分离的拮抗性抗体或其抗原结合部分、(2)包含所述抗体或其抗原结合部分以及药学上可接受的载体的药物组合物、或(3)包含所述抗体或其抗原结合部分的试剂盒在检测样品中的PD
‑
1的方法中的用途，其中所述抗体或其抗原结合部分包含分别为SEQ ID NO: 10、14和17的重链互补决定区1（HCDR1）、HCDR2和HCDR3以及分别为SEQ ID NO: 23、26和32的轻链互补决定区1（LCDR1）、LCDR2和LCDR3。3.(1)特异性结合PD
‑
1的分离的拮抗性抗体或其抗原结合部分、(2)包含所述抗体或其抗原结合部分以及药学上可接受的载体的药物组合物、或(3)包含所述抗体或其抗原结合部分的试剂盒在制备用于体内诊断癌症的试剂中的用途，其中所述抗体或其抗原结合部分包含分别为SEQ ID NO: 10、14和17的重链互补决定区1（HCDR1）、HCDR2和HCDR3以及分别为SEQ ID NO: 23、26和32的轻链互补决定区1（LCDR1）、LCDR2和LCDR3。4.(1)特异性结合PD
‑
1的分离的拮抗性抗体或其抗原结合部分、(2)包含所述抗体或其抗原结合部分以及药学上可接受的载体的药物组合物、或(3)包含所述抗体或其抗原结合部分的试剂盒在制备用于诊断癌症的试剂中的用途，其中所述抗体或其抗原结合部分包含分别为SEQ ID NO: 10、14和17的重链互补决定区1（HCDR1）、HCDR2和HCDR3以及分别为SEQ ID NO: 23、26和32的轻链互补决定区1（LCDR1）、LCDR2和LCDR3。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的用途，其中所述抗体具有以下特性中的一个、两个、三个、四个或五个：a) 以剂量依赖性方式增强抗原特异性CD4
+
或CD8
+ T细胞活化，其中所述活化使用如实施例1中所述的细胞巨化病毒抗原回忆测定（CMV测定）进行测量；b) 以小于100nM的平衡解离常数（K
D
）结合人PD
‑
1，其中所述K
D
使用ProteOn XPR36系统在+25℃下进行测量；c) 以小于1nM的K
D
结合人PD
‑
1，其中所述K
D
使用ProteOn XPR36系统在+25℃下进行测量；d) 以小于100nM的K
D
结合SEQ ID NO: 3的猕猴PD
‑
1，其中所述K<...

【专利技术属性】
技术研发人员：R维罗纳，G波维斯，NC萨滨斯，NA迪安格里斯，S桑图里马罗特托，KR维伊蛤根，SJ吴，C弗兰特，EZ尤巴尼，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：