用于治疗纤维化疾病的方法技术

本发明专利技术一般性涉及用于治疗纤维化疾病的方法，更具体地涉及用于治疗和/或预防纤维化疾病的CSF1

【技术实现步骤摘要】
placenta；Jokhi PP等人,Lab Invest 1993,68(3),308
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320(Expression of the CSF
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1Receptor(c
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fms product)by cells at the human uteroplacental interface)；Kauma SW等人,J Clin Endocrinol Metab 1991,73(4),746
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751(CSF
‑
1and c
‑
fms expression in human endometrial tissues and placenta during the menstrual cycle and early pregnancy)，Byrne J Cell Biol 1981 91(3Pt 1)848
‑
53，Hofstetter W等人,Bone 1995,17,(2),145
‑
151；Tanaka S等人,1993,J Clin Invest,91:257
‑
63；Weir EC等人,1993,J Bone Miner Res,8(12)1507
‑
18)。
[0005]配体CSF
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1与CSF
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1受体的结合通过它的酪氨酸激酶结构域的作用导致受体在一个或多个酪氨酸残基上发生磷酸化。因为可以获得只结合磷酸化之后的受体的抗体，所以可以检测到这种磷酸化(例如来自Cell Signaling Technology的Phospho
‑
M
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CSF
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Receptor(Tyr546)抗体#3083)。
[0006]抗CSF
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1R的抗体是本领域已知的。Sherr,C.J.等人,Blood 73(1989)1786
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1793描述了抑制CSF
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1活性的抗CSF
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1R的抗体(Sherr,C.J.等人,Blood 73(1989)1786
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1793)。WO09/026303公开了结合人CSF
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1R的抗CSF
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1R抗体和使用抗鼠CSF
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1R抗体的体内小鼠肿瘤模型。WO11/123381公开了内化CSF
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1R并具有ADCC活性的抗CSF
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1R抗体。WO11/123381公开了使用抗鼠CSF
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1R抗体的体内小鼠肿瘤模型。WO11/140249公开了阻断CSF
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1与CSF
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1R的结合的抗CSF
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1R抗体，其被认为在治疗癌症中是有用的。WO09/112245公开了抑制CSF
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1结合CSF
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1R的抗CSF
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1R IgG1抗体，其被认为在治疗癌症、炎性肠病和类风湿性关节炎中是有用的。WO11/131407公开了抑制CSF
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1结合CSF
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1R的抗CSF
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1R抗体，其被认为在治疗骨丢失和癌症中是有用的。WO11/107553公开了抑制CSF
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1结合CSF
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1R的抗CSF
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1R抗体，其被认为在治疗骨丢失和癌症中是有用的。WO11/070024公开了结合人CSF
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1R片段delD4的抗CSF
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1R抗体。
[0007]抗CSF
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1R抗体当前正在开发用于治疗癌症和类风湿性关节炎。
[0008]术语“纤维化疾病”是指异常伤口愈合反应，其中在器官或组织中形成过量的纤维结缔组织。过量的细胞外基质(ECM)成分(诸如胶原和纤连蛋白)的沉积和累积导致组织的硬化和结疤，这最终可导致器官衰竭。
[0009]创伤导致随着临时细胞外基质(ECM)的发展立即的凝固和凝血反应。初始的血小板聚集和活化帮助促进特征在于血管舒张和血管通透性增加的炎性反应，从而使得各种免疫细胞(包括中性粒细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞和淋巴细胞)募集至伤口部位。中性粒细胞和巨噬细胞对伤口进行清创，从而降低感染风险，并与活化的淋巴细胞一起分泌用于进一步放大炎性反应的各种生长因子和细胞因子。诸如TGFβ、PDGF和IL
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13的分子活化巨噬细胞并导致成纤维细胞在伤口部位的募集、增殖和活化。活化的成纤维细胞或肌成纤维细胞的特征在于表达α
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平滑肌肌动蛋白和分泌胶原以及其它ECM成分。活化的成纤维细胞收缩胶原晶格(collagen lattice)，从而将伤口的边缘拉向中心。表皮和内皮细胞增殖并在临时基质上迁移以再生损伤的组织，这与基质成分的分解偶联，从而完成伤口修复。
[0010]但是，持续的组织伤害或损伤，或者修复途径的失调导致不适当的伤口反应。随后发生胶原和ECM的过量沉积和高度交联，从而导致代替正常组织结构的瘢痕组织的过度形成和硬化。
[0011]许多方法已经显示当在肺纤维化的小鼠模型中使巨噬细胞耗尽时疾病的严重度
被降低(Zhang
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Hoover J等人,Immunology,2000,101(4):501
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511；Gibbons MA等人,Am J Respir Crit Care Med,2011,184(5)；Murray,LA等人,2011,Int J Biochem Cell Biol,43,154
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62)。通过施用脂质体氯屈膦酸盐或者使用CD11c
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白喉毒素受体转基因小鼠实现耗尽，其中通过注射白喉毒素分子去除单核细胞/巨噬细胞。类似地，在肝纤维化(Duffield JS等人,J Clin Invest,2005,115(1):56
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65)和肾纤维化(Lin SL等人,2009,J Immunol,183,6733
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43)的模型中，巨噬细胞耗尽降低病理损伤和胶原沉积。op/op小鼠在CSF
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1配体DNA序列中具有突变，其导致表达截短的、无功能的蛋白质。这些小鼠表现为骨石化(osteopetrotic)表型并且是巨噬细胞缺陷性的。当被用于肺纤维化的博来霉素模型时，与野生型小鼠相比，疾病的严重度被大大降低(Baran等人,2007,Am J Respir Crit Care Med,176,78
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89)。
[0012]由于巨噬细胞可以被分类成至少两种功能表型M1和M2，这给巨噬细胞的作用增加了复杂性(Mantovani,A等人,2004,Trends in Immunol,25(12),677
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86；Man本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.CSF
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1R活性抑制剂在制备用于治疗和/或预防纤维化疾病的药物中的用途，其中所述抑制剂是抗体或其功能活性片段或衍生物，其结合CSF
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1R并且阻断CSF
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1与受体CSF
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1R的结合，并且其中所述纤维化疾病是特发性肺纤维化(IPF)。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述抗体或其片段是单克隆的、多克隆的、嵌合的、人源化的或双特异性的。3.根据权利要求1或...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：UCB生物制药私人有限公司，
类型：发明
国别省市：