一种温敏性凝胶材料及其应用、药物组合物、注射制剂制造技术

本发明专利技术涉及生物医药领域，提供了一种温敏性凝胶材料及其应用、药物组合物、注射制剂。本发明专利技术的温敏性凝胶材料，由多臂羟胺聚乙二醇、醛基多糖和多臂醛基聚乙二醇交联得到；所述多臂羟胺聚乙二醇、醛基多糖和多臂醛基聚乙二醇的质量比为(1～5):(0.2～5):(0～4)。与现有技术相比，本发明专利技术提供的凝胶材料原料组分简单，具有稳定的载药性，同时温敏性凝胶材料的生物相容性较好，因此能够实现药物在病灶部位的长效缓释。效缓释。效缓释。

【技术实现步骤摘要】
一种温敏性凝胶材料及其应用、药物组合物、注射制剂


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，更具体地说，涉及一种温敏性凝胶材料及其应用、药物组合物、注射制剂。

技术介绍

[0002]随着近年来医学技术的不断进步，微创治疗迅速发展为一种新型的疾病治疗方法，代表着疾病治疗的新方向。与传统手术相比，微创治疗具有伤口小、瘢痕细、手术中出血少、术后病人疼痛轻、恢复快等特征，越来越受到医生、病人的欢迎。当代科学技术的发展为微创治疗提供了有力的保障，在X光机、CT以及先进的电子、光学设备的引导下，医生只要在皮肤上开不到1厘米的小口子，就可以通过特殊的仪器清楚地看到人体内部的各种“零部件”，从而实施手术及各种操作。随着微创时代的来临，更加精细的手术操作以及微创组织的有限操作空间使得微创手术对生物材料的性能提出了更高的要求。
[0003]水凝胶材料有望在包括伤口愈合、药物和细胞递送、癌症治疗、生物电子学和组织再生等众多医学和生物学领域中发挥重要作用。其中，可注射的水凝胶则是用于体内微创手术的一种很好的选择。可注射的水凝胶在注射期间是液体，而注射后则会迅速凝固，形成一种柔软、可自立的固体材料。它可以通过使用针或利用人体的自然孔口来靶向组织，进而减少手术引起的疼痛和感染的风险。
[0004]目前，已经有大量应用于微创手术的可注射水凝胶。孙飞等设计了一种含金属离子的重组蛋白凝胶，在光照的作用下可以发生溶液
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凝胶化的转变。该水凝胶能够实现白血病抑制因子(LIF)的高效担载，并能通过微创方式向眼颞缘玻璃体内注射[CN202010138803.9]。姚清清等设计了一种环境刺激响应型载药水凝胶，该凝胶由丙烯酰胺化明胶与氧化海藻酸钠构成，通过光交联以及醛基与氨基的交联构建双交联网格水凝胶，该凝胶具有良好的pH敏感性，能通过微创注射的方式直接注射在病灶部位并缓释抗菌药物庆大霉素和促成骨分化药物phenamil[CN201910289234.5]。孙勇等公开了一种巯基/二硫键可控自交联透明质酸水凝胶的制备方法及其应用，所述水凝胶以具有自由巯基的透明质酸化合物为原料，通过调节巯基密度(10％～60％)，凝胶温度(4℃，37℃)和透明质酸的分子量(0.1M，0.3M，1M)，利用巯基和二硫键之间的氧化还原转变特性，从而控制凝胶的形成时间、降解时间以及力学特性，该类可控自交联水凝胶可用于组织工程原位损伤的微创修复以及构建智能可调节的三维细胞培养支架[CN201510303980.7]。Eileen Gentleman团队采用多巴胺和甲基丙烯酸对透明质酸进行改性，开发出一种具有良好的附着功能、可以加载细胞和药物的水凝胶，用于微创手术并促进颌面部组织修复，这种微创凝胶在注射部位可以维持5天的贴附时间(Adv.Healthcare Mater.2020,9,1901134)。然而，这些凝胶的构建往往需要加入引发剂或者催化剂，导致凝胶难以负载蛋白、核酸等易变性失活的药物，对于临床应用十分不利。

技术实现思路

[0005]有鉴于此，本专利技术的目的在于提供一种温敏性凝胶材料及其应用、药物组合物、注射制剂，本专利技术的温敏性凝胶材料原料组分简单，具有稳定的载药性，同时凝胶材料的生物相容性较好，因此能够实现药物在病灶部位的长效缓释。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0007]一种温敏性凝胶材料，由多臂羟胺聚乙二醇、醛基多糖和多臂醛基聚乙二醇交联得到；所述多臂羟胺聚乙二醇、醛基多糖和多臂醛基聚乙二醇的质量比为(1～5):(0.2～5):(0～4)。
[0008]本专利技术的温敏性凝胶材料在室温下以溶液状态给药后，能在用药部位发生相转变，在体温下由液态转化形成半固体凝胶，可应用于缓释、控释等新型给药系统。
[0009]在本专利技术中，所述多臂羟胺聚乙二醇、醛基多糖和多臂醛基聚乙二醇的质量比进一步优选为(1～5):(0.2～4):(0.2～4)，更优选为(4～5):(0.25～1):(0.25～1)。
[0010]在本专利技术中，所述多臂羟胺聚乙二醇为2～8臂聚乙二醇，优选为三臂、四臂或八臂的羟胺聚乙二醇，更优选为4臂聚乙二醇；所述多臂羟胺聚乙二醇的分子量为500～20000Da，优选为10000～20000Da；
[0011]所述醛基多糖为醛基葡聚糖、醛基甘露聚糖、醛基麦芽糖中的一种或多种；再优选为醛基葡聚糖或醛基甘露聚糖；所述醛基多糖的分子量为5000～100000Da，再优选为20000～60000Da；所述醛基多糖的醛基含量(氧化度)为30％～60％，优选为30％～60％，再优选为30％；所述醛基葡聚糖如式(I)所示：
[0012][0013]其中q，k为聚合度，10≤q≤500，10≤k≤500；
[0014]4～8臂醛基聚乙二醇，优选为4臂或8臂醛基聚乙二醇，更优选为4臂醛基聚乙二醇；所述多臂醛基聚乙二醇的分子量为5000～100000Da，优选为10000
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80000Da，再优选为10000Da。
[0015]本专利技术对于多臂羟胺聚乙二醇、醛基多糖和多臂醛基聚乙二醇的来源没有特殊限制，可以市场上购买，也可以按照本领域技术人员熟知的方法制备；
[0016]在本专利技术中，所述多臂羟胺聚乙二醇按照如下方法制备：
[0017]将羟基化的聚乙二醇与溶剂、N
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羟基邻苯二甲酰亚胺、三苯基膦混合，再与偶氮二甲酸二异丙酯在冰浴条件下混合，得到多臂羟胺聚乙二醇；所述溶剂优选为四氢呋喃；优选将产物经干燥，再与水合肼反应，干燥优选为真空干燥。
[0018]所述醛基多糖按照如下方法制备：
[0019]将多糖与溶剂、高碘酸钠混合反应，得到醛基多糖；所述反应的温度为20～30℃，时间为20～30h；所述多糖和高碘酸钠的摩尔比为1:(80～160)；所述多糖优选为葡聚糖和/或甘露聚糖；所述溶剂优选为水；反应结束后，优选用水将产物透析，再进行冻干处理。
[0020]所述多臂醛基聚乙二醇按照如下方法制备：
[0021]将羟基化的聚乙二醇与溶剂、高碘酸钠混合反应，得到多臂醛基聚乙二醇；所述反
应的温度为20～30℃，时间为20～30h；所述羟基化的聚乙二醇和高碘酸钠的质量比为(5～10):1；所述溶剂优选为水；反应结束后，优选用水将产物透析，再进行冻干处理。
[0022]本专利技术还提供了一种上述温敏性凝胶材料在担载药物中的应用。
[0023]本专利技术提供的温敏性凝胶材料能够在温和水溶液中实现担载功能，因此对所担载的药物种类没有选择性，并且能够有效地保护那些易变质失活类药物(如蛋白类、和酸类)，实现药物的局部缓释；本专利技术所担载的药物可为小分子药物也可为大分子药物，并无特殊的限制，适用范围广。
[0024]本专利技术中的药物优选为临床使用化疗药物、免疫激动剂与抗体类药物中的一种或多种；更优选为奥沙利铂(OxP)、替莫唑胺、卡莫司汀、咪喹莫特(R837)、雷西莫特(R848)、PD
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种温敏性凝胶材料，其特征在于，由多臂羟胺聚乙二醇、醛基多糖和多臂醛基聚乙二醇交联得到；所述多臂羟胺聚乙二醇、醛基多糖和多臂醛基聚乙二醇的质量比为(1～5):(0.2～5):(0～4)。2.根据权利要求1所述的温敏性凝胶材料，其特征在于，所述多臂羟胺聚乙二醇为2～8臂聚乙二醇；所述多臂羟胺聚乙二醇的分子量为500～20000Da。3.根据权利要求1所述的温敏性凝胶材料，其特征在于，所述醛基多糖为醛基葡聚糖、醛基甘露聚糖、醛基麦芽糖中的一种或多种；所述醛基多糖的分子量为5000～100000Da。4.根据权利要求1所述的温敏性凝胶材料，其特征在于，所述多臂醛基聚乙二醇为4～8臂醛基聚乙二醇；所述多臂醛基聚乙二醇的分子量为5000～100000Da。5.如权利要求1～4任一项所述的温敏性...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋万通，司星辉，马胜，张瑜，汤朝晖，陈学思，
申请(专利权)人：中国科学院长春应用化学研究所，
类型：发明
国别省市：