具有血脑屏障穿透能力的取代的1-(3,3-二氟哌啶-4-基)-咪唑并[4,5-C]喹啉-2-酮化合物制造技术

本发明专利技术公开了具有穿过血脑屏障能力的取代的1

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有血脑屏障穿透能力的取代的1
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(3,3
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二氟哌啶
‑4‑
基)
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咪唑并[4,5
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C]喹啉
‑2‑
酮化合物


[0001]本专利技术涉及新的1
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(3,3
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二氟哌啶
‑4‑
基)
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑2‑
酮衍生物、其盐、水合物及其多晶型物，尤其涉及具有穿透血脑屏障并选择性调节共济失调毛细血管扩张突变(ATM)激酶的能力的取代的1
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(3,3
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二氟哌啶
‑4‑
基)
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑2‑
酮化合物，本专利技术还涉及此类化合物及其盐治疗或预防ATM激酶介导的疾病(包括癌症)的用途，尤其是当与放射疗法或与DNA双链断裂剂组合用于神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、弥漫性内源性脑桥胶质瘤以及具有中枢神经系统转移瘤的癌症时。

技术介绍

[0002]ATM(共济失调
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毛细血管扩张突变)激酶是位于人11号染色体(11q22.3)上的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷脂酰肌醇3
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激酶相关激酶(PIKK)家族的成员，由分布在150kb基因组DNA上的69个外显子组成，包含DNA依赖性蛋白激酶催化亚基(DNA
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PKcs/PRKDC)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(MTOR/FRAP)和生殖器形态发生抑制因子(SMG1)。ATM激酶的细胞功能范围从DNA损伤应答(DDR)的调节到细胞存活、增殖、代谢、分化、运动和无介导的mRNA降解(S.P.Jackson、J.Bartek，Nature，第461卷(2010)，第1071
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1078页，A.Ciccia,S.J.Elledge Mol Cell，第40卷(2011)，第179
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204页)。
[0003]ATM激酶在G1/S细胞周期检查点的激活中起着至关重要的作用，防止DNA受损的细胞进入S期。ATM缺陷细胞对DNA双链断裂诱导剂诸如电离辐射和拓扑异构酶
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II抑制剂(多柔比星、依托泊苷、依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星、伊达比星、表柔比星和米托蒽醌)以及在复制期间单链断裂至双链断裂的转化试剂诸如拓扑异构酶
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I抑制剂(伊立替康和拓扑替康等)敏感，使得ATM成为抗癌化疗增敏和放射增敏的有吸引力的靶标，因此ATM激酶抑制剂有望作为现有疗法的合理联合制品用于癌症的治疗。
[0004]ATM在其非活性状态下形成同源二聚体或更高级多聚体，其在丝氨酸1981的快速分子间自磷酸化后解离成活性单体，丝氨酸1981是依赖于ATM活化的肿瘤途径的直接药效学和患者选择生物标志物。ATM向DNA双链断裂(DSB)位点的募集是通过MRE11
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RAD50
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NBS1(MRN)复合物介导的。MRN复合物在DNA DSB的位点处快速组装，在那里它充当损伤传感器，该复合物也可形成跨越DSB的物理桥(T.H.Stracker，J.H.J.Petrini，Nat Rev Mol Cell Biol，第12卷(2011)，第90
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103页)。
[0005]ATM募集已被证明需要将ATM与NBS1的C末端结合，这种相互作用也增强了ATM的激酶活性(Z.You、C.Chahwan、J.Bailis、T.Hunter、P.Russell，Mol Cell Biol，第25卷(2005)，第5363
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5379页)。在募集到DNA DSB位点后，ATM立即参与组蛋白变体H2AX在丝氨酸139上的磷酸化(S.Burma、B.P.Chen、M.Murphy、A.Kurimasa、D.J.Chen，Biol Chem，第276卷(2001)，第42462
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42467页)，这引发了在断裂位点组装DDR组件的级联反应(T.T.Paull、E.P.Rogakou、V.Yamazaki、C.U.Kirchgessner、M.Gellert、W.M.Bonner，Curr Biol，第10卷(2000)，第886
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895页)。
[0006]ATM的下游靶标包括肿瘤抑制蛋白p53和G1/S细胞周期的检查点激酶2(CHK2)。ATM还有助于S期内检查点的激活，这是因为ATM缺陷细胞在诱导DNA DSB后不会减少DNA合成，这种表型被称为抗辐射DNA合成。ATM对电离辐射(IR)反应的S期检查点功能部分地通过NBS1和SMC1的磷酸化介导。ATM对S期内检查点的额外加强通过其对CHK2的激活来介导，CHK2诱导S期促进磷酸酶Cdc25A的泛素化和降解，该磷酸酶Cdc25A通过激活DNA合成所需的细胞周期蛋白依赖性激酶2(Cdk2)来促进S期进展。作为对IR的反应，数百种底物以ATM依赖性方式被磷酸化，而ATM通过DDR非依赖性作用在涉及维持细胞稳态的信号通路的调节中发挥作用，这些信号通路包括细胞代谢、对缺氧和氧化应激的反应。
[0007]成胶质细胞瘤或多形性成胶质细胞瘤(GBM)是晚期恶性WHO IV级脑肿瘤。由于血脑屏障(BBB)的存在，目前还没有能够在脑内达到有效量的靶向疗法被批准用于治疗GBM或DIPG患者。放射疗法和手术联合替莫唑胺仍是主要的治疗手段，但治疗效果有限。尤其是对于DIPG患者，放射是唯一的治疗选择，且会在5.5个月内复发。参见，例如Hamer等人，Neuro
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Oncology，第12卷第3期：第304
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316页，2010年。GBM是全脑疾病，并且所有GBM都具有临床上显著的肿瘤区域且具有完整的BBB。未能对GBM的所有区域提供有效的治疗将导致治疗失败，并且复发是不可避免的(Sarkaria等人，Neuro
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Oncology，第20卷第2期：第184
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191页，2018年)。ATM在放射敏感性中的作用和可穿透血脑屏障的ATM抑制剂作为放射增敏剂的潜在用途可能对治疗脑癌或伴有中枢神经系统转移瘤的癌症非常有用，特别是对于放射是唯一治疗选择的适应症，诸如DIPG。

技术实现思路

[0008]鉴于上述脑癌(特别是成胶质细胞瘤、DIPG和伴有中枢神经系统转移瘤的癌症)对放射抗性的重要性，可穿透血脑屏障并在颅内达到有效量的ATM抑制剂用于治疗或预防癌症是特别有用的。本专利技术的目的在于提供具有期望的穿透血脑屏障的能力并且具有ATM蛋白激酶抑制剂的药物特征的取代的1
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(3,3
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二氟哌啶
‑4‑
基)
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咪唑并[4,5
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c]喹啉
‑2‑
酮化合物及其用途。
[0009]本专利技术展示了本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种包含式(I)结构的化合物，所述化合物为其中R1独立地选自OC1
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3烷基、OC3
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5环烷基、OC1
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C3氘烷基、二烷基胺、取代的C4
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C6环胺或二氮杂双环胺；R2独立地选自氢或氟；R3独立地选自甲基或氘代甲基；R4独立地选自C1
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C3烷基或C1
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C3氘代烷基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1独立地选自甲氧基、乙氧基、异丙氧基、环丙氧基、氘代甲氧基、二甲基胺、N,N
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二甲基氮杂环丁烷
‑3‑
胺或2
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甲基
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2,6
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二氮杂双环[3.2.0]庚烷；R2独立地选自氢或氟；R3独立地选自甲基或氘代甲基；R4独立地选自甲基、乙基、异丙基或氘代甲基。3.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1或2所述的化合物、其盐、其溶剂化物、其水合物或其多晶体类型，以及药学上可接受的赋形剂或辅助成分。4.一种ATM抑制剂，其特征在于所述抑制剂是根据权利要求1或2所述的化合物的活性成分；所述抑制剂能够穿过血脑屏障。5.根据权利要求1或2所述的化合物、或根据权利要求3所述的药物组合物、或根据权利要求4所述的抑制剂在制备用于治疗或预防由ATM介导的AT...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟卫，
申请(专利权)人：钟卫，
类型：发明
国别省市：