多价靶向蛋白降解前药和形成的纳米粒、其制备方法及用途技术

本发明专利技术提供了一种多价靶向蛋白降解前药和形成的纳米粒、其制备方法及用途，涉及医药技术领域。本发明专利技术的多价靶向蛋白降解纳米粒是通过多价靶向蛋白降解前药自组装形成，前药包括聚合物骨架、连接基团Linker和靶向蛋白降解剂D，结构如式1所示。本发明专利技术的纳米粒可同时荷载多个靶向蛋白降解剂，选择性地靶向至肿瘤部位，具有良好的肿瘤组织蓄积和渗透能力。该纳米粒被肿瘤细胞高效摄取后，其可激活型的连接基团断裂以释放并恢复靶向蛋白降解剂的降解功能，从而改善靶向蛋白降解剂的肿瘤组织选择性以及肿瘤细胞对靶向蛋白降解剂的摄取能力，在实现高效肿瘤组织杀伤效果的同时降低对非靶组织蛋白降解造成的毒副作用。靶组织蛋白降解造成的毒副作用。靶组织蛋白降解造成的毒副作用。靶组织蛋白降解造成的毒副作用。

【技术实现步骤摘要】
多价靶向蛋白降解前药和形成的纳米粒、其制备方法及用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种多价靶向蛋白降解前药和所形成的纳米递送系统、及其制备方法和在肿瘤治疗中的应用。

技术介绍

[0002]靶向蛋白降解剂是一种双功能小分子，包含可高特异性连接目标蛋白(POI)的“弹头”部分，可劫持内源性E3泛素连接酶的配体以及连接二者的连接链(linker)。靶向蛋白降解剂的作用下，POI可被E3泛素连接酶识别并打上泛素化标记，从而通过泛素
‑
蛋白酶体途径高效降解特定蛋白质——包括不可成药的靶标，例如转录因子、支架蛋白或通过蛋白
‑
蛋白相互作用发挥功能的蛋白等，这极大的拓展了成药空间。另外，靶向蛋白降解剂由于具有循环催化降解的特性，仅需较短暴露时间和低剂量即可发挥强大的降解整个目标蛋白的作用，故可克服耐药性。
[0003]然而，靶向蛋白降解剂分子通常具有较大的分子量，其透膜性相对较差，生物利用度相对较低，且其持续保持的高效催化降解的生物特性可能会导致非靶部位POI蛋白的不可控降解，从而导致严重的毒副作用本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多价靶向蛋白降解前药，其特征在于，所述多价靶向蛋白降解前药包括聚合物骨架、多个连接基团和多个靶向蛋白降解剂，其中所述聚合物骨架具有如式I所示结构：其中，x为10
‑
145的整数，优选为110
‑
130，进一步优选为113；y为30
‑
70的整数，优选为50
‑
65，进一步优选为60；z为2
‑
6的整数，优选为4
‑
6，进一步优选为4；R1为对基质金属蛋白酶2和/或基质金属蛋白酶9响应的氨基酸片段，氨基酸片段的C端与亚氨基
‑
NH
‑
相连、N端与羰基
‑
C(＝O)
‑
相连；R2和R3为同一RAFT聚合链转移剂的不同官能团；R4为N,N
‑
二乙基氨基、N,N
‑
二丁基氨基、N,N
‑
二异丙基氨基、五亚甲基氨基或六亚甲基氨基中的一种；所述聚合物骨架中的每个甲基丙烯酰基端通过所述连接基团与所述靶向蛋白降解剂以共价键连接；所述聚合物骨架中的每个甲基丙烯酰基分别与一个所述连接基团一端以共价键连接；每个所述连接基团另一端分别与一个所述靶向蛋白降解剂中的脯氨酸的羟基以共价键连接；所述靶向蛋白降解剂为能够与含Von Hippel
‑
Lindau受体的E3泛素连接酶结合的靶向蛋白降解剂。2.根据权利要求1所述的多价靶向蛋白降解前药，其特征在于，R1选自氨基酸序列GPLGLAG、GGKGPLGLPG或PVGLIG中的一种。3.根据权利要求1所述的多价靶向蛋白降解前药，其特征在于，R2和R3选自以下两种情况中的一种：(a)R2为氰基，R3为C6
‑
C12烷硫基、苄基或(2
‑
苯乙基)硫基；(b)R2为甲基，R3为C6
‑
C12烷硫基。4.根据权利要求1所述的多价靶向蛋白降解前药，其特征在于，R4选自N,N
‑
二异丙基氨基。5.根据权利要求1
‑
4任一项所述的多价靶向蛋白降解前药，其特征在于，所述连接基团选自如式i1、式i2、式i3和式i4所示的基团；
其中，M1、M2、R7各自独立地选自碳原子数为1～4的亚烷基；R5、R6各自独立地选自羰基
‑
C(＝O)
‑
、亚氨基
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
；优选地，R7为
‑
C(CH3)2‑
，进一步优选地，M1与M2相同；更优选地，所述连接基团选自如下化学式所示的基团：
...

【专利技术属性】
技术研发人员：于海军，高晶，江幸羽，
申请(专利权)人：中国科学院上海药物研究所，
类型：发明
国别省市：