氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒及其制备方法。所述氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒，由结构通式如(Ⅰ)所示的聚合物在水溶液中自组装形成)所示的聚合物在水溶液中自组装形成)所示的聚合物在水溶液中自组装形成)所示的聚合物在水溶液中自组装形成

【技术实现步骤摘要】
氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒及其制备方法


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒及其制备方法。

技术介绍

[0002]多西他赛是临床上常用的一种化学治疗药物，主要是用来治疗晚期乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌，同时多西他赛对头颈部癌、小细胞肺癌、胃癌、胰腺癌等也有一定的疗效，由于其独特多烯的抗癌机理和广谱高效的抗癌活性，多西他赛成为了继阿霉素和顺铂后最具热点的抗癌药物。药理活性高于紫杉醇，在体外抗肿瘤作用研究中，多西他赛的抑瘤作用已被证实是紫杉醇的1.3 12倍。
[0003]尽管多西他赛对多种癌症有效，但它在临床使用过程中也出现了各种不可避免的困难。首先，多西他赛的水溶性极差，几乎不溶于水，因此在临床使用时需要用乙醇和吐温80一起增加其水溶性，而吐温80会令患者出现严重的超敏反应。因此患者在接受此类药物治疗时需要进行脱敏处理，这会一定程度的加重患者的痛苦，另一方面也会增加医护人员负担。其次，此类药物由于缺少对肿瘤组织的靶向性，在以治疗剂量给药时往往会对患者正常的组织和器官产生严重的毒副作用，比如嗜中性粒细胞减少症、骨髓抑制、心脏毒性以及严重的神经毒性等，限制了该药物使用剂量，这就制约了该药在临床上的使用。为了克服上述缺陷，在过去的数十年里，研究者们进行了大量的工作，例如开发新型助溶剂或者开发新的药物递送系统等。
[0004]随着纳米材料的快速发展，构建纳米载药体系在抗癌药物研究中引起了广泛关注。研究人员开发了多种多西他赛纳米载药体系用于改善多西他赛的水溶性和体内过程，但是这些纳米载药系统仍具有局限性，例如载药量低、药物释放不可控、靶向性不足等，如何构建对肿瘤细胞具有选择性杀伤作用的多西他赛纳米载药体系在技术上仍面临较大挑战。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的之一是提供一种具体为提供一种氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒及其制备方法，所述氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒对生物素受体高表达的肿瘤细胞具有选择性杀伤作用。
[0006]为实现该目的，本专利技术采用如下技术方案实现：
[0007]一种氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒，由结构通式如(Ⅰ)所示的聚合物在水溶液中自组装形成
[0008][0009]在其中一实施例中，所述的式(Ⅰ)化合物在水溶液中自组装形成水合直径为60～200nm的纳米颗粒。
[0010]在其中一实施例中，所述的式(Ⅰ)化合物的制备反应式如下所示：
[0011][0012]在其中一实施例中，式(Ⅰ)化合物的制备方法包括如下步骤：
[0013](1)氨基化羟乙基淀粉HES
‑
NH2的制备：
[0014]以羟乙基淀粉和3
‑
溴丙胺溴氢酸为原料，在含有氢氧化钠的水溶液中反应24小时，然后加入至甲醇中沉淀，离心分离沉淀，甲醇洗涤3次，超纯水溶解，以稀盐酸调节pH至5～6，于超纯水中透析3天，冷冻干燥得到氨基化羟乙基淀粉；
[0015](2)3,3
’‑
二硒二丙酸
‑
多西他赛偶联物DTX
‑
DSeDPA的制备：
[0016]以多西他赛DTX和3,3
’‑
二硒二丙酸DSeDPA为原料，以1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI为缩合剂，在二氯甲烷中加热至40℃反应24小时，然后将反应液旋干，加二甲基亚砜溶解，于超纯水中透析3天，冷冻干燥得到3,3
’‑
二硒二丙酸
‑
多西他赛偶联物；
[0017](3)羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联物HES
‑
SeSe
‑
DTX的制备：
[0018]以步骤(1)中制备的氨基化羟乙基淀粉和步骤(2)中制备的3,3
’‑
二硒二丙酸
‑
多西他赛偶联物为原料，以1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，以4
‑
二甲氨基吡啶为催化剂，以二甲基亚砜为溶剂，加热至50℃反应24小时，然后冷却至室温，于超
纯水中透析3天，冷冻干燥后得到羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联物；
[0019](4)式(Ⅰ)化合物Biotin
‑
HES
‑
SeSe
‑
DTX的制备：
[0020]以步骤(3)中制备的羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联物和D
‑
生物素为原料，以1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，以4
‑
二甲氨基吡啶为催化剂，以二甲基亚砜为溶剂，加热至50℃反应24小时，然后冷却至室温，于超纯水中透析3天，冷冻干燥后得到生物素修饰的羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联物，即式(Ⅰ)化合物。
[0021]一种氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒的制备方法，包括如下步骤：
[0022](1)以羟乙基淀粉和3
‑
溴丙胺溴氢酸为原料，在碱性条件下发生亲核取代反应，制备氨基化羟乙基淀粉；
[0023](2)以多西他赛和3,3
’‑
二硒二丙酸为原料，通过缩合反应制备3,3
’‑
二硒二丙酸
‑
多西他赛偶联物；
[0024](3)以氨基化羟乙基淀粉和3,3
’‑
二硒二丙酸
‑
多西他赛偶联物为原料，通过缩合反应制备羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联物；
[0025](4)以羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联物和D
‑
生物素为原料，通过缩合反应制备生物素修饰的羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联物，该偶联物可以在水溶液中自组装形成纳米颗粒。
[0026]在其中一实施例中，步骤(1)所述的羟乙基淀粉的分子量为20kDa～450kDa，羟乙基取代度为0.4～0.6，羟乙基淀粉中脱水葡萄糖单元、3
‑
溴丙胺溴氢酸和氢氧化钠摩尔比为1:1～2:7～9，甲醇用量为反应液体积的10倍。
[0027]在其中一实施例中，步骤(2)所述的多西他赛、3,3
’‑
二硒二丙酸和1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐摩尔比为1:1.2～1.5:10～20。
[0028]在其中一实施例中，步骤(3)所述的氨基化羟乙基淀粉和3,3
’‑
二硒二丙酸
‑
多西他赛偶联物的质量比为1:0.1～0.3，3,3
’‑
二硒本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒，其特征在于，由结构通式如(Ⅰ)所示的聚合物在水溶液中自组装形成2.根据权利要求1所述的氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒，其特征在于，所述的式(Ⅰ)化合物在水溶液中自组装形成水合直径为60～200nm的纳米颗粒。3.根据权利要求1所述的氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒，其特征在于，所述的式(Ⅰ)化合物的制备反应式如下所示：
4.根据权利要求3所述的氧化还原双响应性多西他赛靶向前药纳米粒的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)化合物的制备方法包括如下步骤：(1)氨基化羟乙基淀粉HES
‑
NH2的制备：以羟乙基淀粉和3
‑
溴丙胺溴氢酸为原料，在含有氢氧化钠的水溶液中反应24小时，然后加入至甲醇中沉淀，离心分离沉淀，甲醇洗涤3次，超纯水溶解，以稀盐酸调节pH至5～6，于超纯水中透析3天，冷冻干燥得到氨基化羟乙基淀粉；(2)3,3
’‑
二硒二丙酸
‑
多西他赛偶联物DTX
‑
DSeDPA的制备：以多西他赛DTX和3,3
’‑
二硒二丙酸DSeDPA为原料，以1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐EDCI为缩合剂，在二氯甲烷中加热至40℃反应24小时，然后将反应液旋干，加二甲基亚砜溶解，于超纯水中透析3天，冷冻干燥得到3,3
’‑
二硒二丙酸
‑
多西他赛偶联物；(3)羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联物HES
‑
SeSe
‑
DTX的制备：以步骤(1)中制备的氨基化羟乙基淀粉和步骤(2)中制备的3,3
’‑
二硒二丙酸
‑
多西他赛偶联物为原料，以1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，以4
‑
二甲氨基吡啶为催化剂，以二甲基亚砜为溶剂，加热至50℃反应24小时，然后冷却至室温，于超纯水
中透析3天，冷冻干燥后得到羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联物；(4)式(Ⅰ)化合物Biotin
‑
HES
‑
SeSe
‑
DTX的制备：以步骤(3)中制备的羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联物和D
‑
生物素为原料，以1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐为缩合剂，以4
‑
二甲氨基吡啶为催化剂，以二甲基亚砜为溶剂，加热至50℃反应24小时，然后冷却至室温，于超纯水中透析3天，冷冻干燥后得到生物素修饰的羟乙基淀粉
‑
多西他赛偶联...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡航，李乾，许幸健，邓长江，刘欣，徐德锋，
申请(专利权)人：常州大学，
类型：发明
国别省市：