一种层状双氢氧化物材料体系及其制备方法和应用技术

本发明专利技术为申请号202010500967.1的分案申请。本发明专利技术涉及一种层状双氢氧化物材料体系及其制备方法和应用，具体涉及LDH/EDTA层状双氢氧化物材料在制备抗肿瘤药物中的应用。所述LDH/EDTA层状双氢氧化物材料为负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物；所述负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物中乙二胺四乙酸通过阴离子交换插层入锌铝层状双氢氧化物的层间；所述负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物表面带有正电性。物表面带有正电性。物表面带有正电性。

【技术实现步骤摘要】
一种层状双氢氧化物材料体系及其制备方法和应用
[0001]本专利技术为申请号202010500967.1、申请日为2020年06月04日、专利技术名称为《一种层状双氢氧化物材料体系及其制备方法和应用》的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术涉及一种层状双氢氧化物材料体系及其制备方法和应用，具体涉及一种NT
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LDH层状双氢氧化物材料和NT
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LDH/EDTA层状双氢氧化物材料及其制备方法和应用，尤其涉及一种表面靶向改性负载乙二胺四乙酸(EDTA)的锌铝层状双氢氧化合物(LDH)材料体系及其制备方法和利用表面靶向改性后的材料体系在制备治疗膀胱癌药物中的应用，属于医用生物纳米材料


技术介绍

[0003]膀胱癌是世界范围内最常见的泌尿生殖系统恶性肿瘤之一，其本病发病率在恶性肿瘤中位居第12位，并且近年来呈逐渐升高趋势。在临床中，首次诊断的膀胱癌患者75％～85％都为非肌肉浸润性膀胱癌(NMIBC)，针对其常见的治疗方法主要是经尿道膀胱肿瘤局部切除手术，依据病理分型术后立即进行不同膀胱内化疗药物灌注。但其治疗效果仍存在一定的问题，首先膀胱癌的切除手术是非常危险的，尤其是对于大多数老年患者，并且膀胱癌难以完全切除，术后具有较高的复发率。研究表明一年内术后15％～61％的非肌肉浸润性膀胱癌病患出现复发，甚至五年内复发可能性高达31％～78％且有些患者病情会加快恶化为浸润性或转移性膀胱癌。更为重要的是，术后灌注化疗药物的临床效果也不理想。因膀胱内尿液的产生和排泄会稀释灌注的化疗药物并使其滞留时间较短。此外，灌注的化疗对肿瘤组织无黏附性，无靶向性和低渗透性。这些就导致需要大量多次的药物灌注，从而容易引起耐药性且带来较高毒副作用减少生命质量。因此，开发一种更温和、安全、有前景的治疗策略的需求变得更加紧迫。

技术实现思路

[0004]针对现有技术存在的不足和需求，本专利技术的目的在于提供一种可负载并释放EDTA、且表面链接靶向膀胱癌抗体(神经降压素NT)的锌铝层状双氢氧化物LDH，并安全有效地开发应用于膀胱癌无创治疗药物的制备中。
[0005]第一方面，本专利技术提供了一种NT
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LDH/EDTA层状双氢氧化物材料，包括：负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物以及修饰在所述锌铝层状双氢氧化物的表面的神经降压素抗体NT。
[0006]本专利技术人基于利用破坏细胞连接导致膀胱肿瘤细胞从组织剥落下来并随着尿液排泄出体外达到安全温和的治疗效果的出发点，考虑到细胞连接主要有紧密连接，黏着连接和桥粒半桥粒结构。在这些连接中表达的一些关键蛋白是钙离子依赖型的，例如典型的粘着连接的E
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cadherin，桥粒结构的桥粒芯蛋白和桥粒胶蛋白，其构象只有在钙离子存在时才能稳定。EDTA作为一种经典的金属离子螯合剂，可以螯合钙离子，破坏钙依赖蛋白的表
达，相关研究中被用于非酶法温和地破坏细胞间的连接使从组织中分离细胞。然而，由于游离的EDTA与化疗药物存在类似的缺点，针对膀胱癌灌注治疗也不会达到满意的效果。尤其是游离EDTA小分子如果不是被迅速随着尿液排出体外，就很可能进入到细胞内，而不是滞留在细胞膜上螯合钙离子。因此，为了克服这些缺点，有必要设计并制备EDTA的负载传递材料体系；而且，LDH是一类由表面带正电荷的阴离子型层状双羟基金属氧化物，由于LDH具有很强的阴离子交换能力，可以吸附溶液中的许多无机和有机离子，因此被广泛应用于各个工业领域。此外，LDH具有良好的生物相容性、低毒性等特性，在生物医学领域应用中提供了安全保障。LDH具有高的层间载药能力和对pH响应的药物释放性能。而且LDH的表面悬浮的羟基可以与特定的靶向抗体分子键合，可以识别细胞表面的抗原快速到底病灶区域并减少对正常组织的影响。因此，LDH可作为一种很多功能给药体系具有广泛的应用前景。在此次研究中，本专利技术人确定了选择LDH作为材料载体；基于上述内容，本专利技术人首次以负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物为主体，再通过表面氨基化修饰以实现与神经降压素抗体NT的连接，得到NT
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LDH/EDTA层状双氢氧化物材料。由于该材料体系的大尺寸无法进入细胞，并持续吸附在细胞膜表面，在肿瘤偏酸的微环境中释放EDTA来螯合钙离子，抑制钙离子依赖的相关蛋白表达，从而破坏细胞连接使贴壁细胞呈时间相关性的大量脱落。并且最重要的是，这些脱落的分散细胞依旧被该材料体系紧紧包裹，抑制其着壁转移的能力。
[0007]较佳的，以锌铝层状双氢氧化物的质量为100wt％，所述乙二胺四乙酸的含量为≥25wt％，优选为25wt％～40wt％。具体含义为，乙二胺四乙酸负载质量为锌铝层状双氢氧化物质量的25wt％～40wt％之间。
[0008]较佳的，以锌铝层状双氢氧化物的质量为100wt％，所述神经降压素抗体NT的含量为3～7wt％，例如3.9wt％。具体含义为，神经降压素抗体NT的负载质量为锌铝层状双氢氧化物质量的3～7wt％。
[0009]较佳的，所述锌铝层状双氢氧化物中Zn和Al的摩尔比为2～3：1，例如2：1。
[0010]较佳的，所述NT
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LDH/EDTA层状双氢氧化物材料的颗粒尺寸为700～900nm。
[0011]较佳的，所述表面氨基化修饰包括：利用硅烷的Si
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OH与负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物中锌铝层状双氢氧化物表面的羟基水解，在表面形成悬浮的氨基；所述硅烷选自3
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氨丙基三乙氧基硅烷APTES。
[0012]较佳的，所述负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物中乙二胺四乙酸通过阴离子交换插层入锌铝层状双氢氧化物的层间。
[0013]第二方面，本专利技术还提供了一种如上述的NT
‑
LDH/EDTA层状双氢氧化物材料的制备方法，包括：(1)将负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物溶液在70～90℃(例如78℃)下搅拌并在保护气氛中进行回流，加入硅烷溶液后，反应3～10小时(例如4小时)，再经过滤、洗涤和干燥，得到NH2‑
LDH/EDTA；(2)将1
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(3
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二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和N
‑
羟基丁二酰亚胺加入到神经降压素抗体NT水溶液中并混合，然后加入NH2‑
LDH/EDTA并在室温(25～35℃)下反应12～24小时(例如12小时)，再经过滤、洗涤和干燥，得到所述NT
‑
LDH/EDTA层状双氢氧化物材
料。
[0014]较佳的，所述负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物和硅烷的比为1mg:20μL～1mg:30μL。
[0015]较佳的，所述神经降压素抗体NT和NH2‑
LDH/EDTA的质量比为2:5～4:5，例如2:5。
[0016]较佳的，所述1
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(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种LDH/EDTA层状双氢氧化物材料在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述LDH/EDTA层状双氢氧化物材料为负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物；所述负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物中乙二胺四乙酸通过阴离子交换插层入锌铝层状双氢氧化物的层间；所述负载乙二胺四乙酸的锌铝层状双氢氧化物表面带有正电性。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，以所述锌铝层状双氢氧化...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲍群群，胡萍，施剑林，
申请(专利权)人：中国科学院上海硅酸盐研究所，
类型：发明
国别省市：