氧化异阿朴菲生物碱的N-杂环卡宾型环金属钌配合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一系列氧化异阿朴菲生物碱的N

【技术实现步骤摘要】
氧化异阿朴菲生物碱的N
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杂环卡宾型环金属钌配合物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及氧化异阿朴菲生物碱的N
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杂环卡宾型环金属钌配合物及其合成方法和应用，属于医药


技术介绍

[0002]顺铂及其类似物卡铂和奥沙利铂已经成功应用于多种实体瘤的治疗，但是铂类金属药物有明显的肾脏毒性、骨髓毒性、耳毒性、外周神经毒性、催吐性以及长期服用产生的耐药性等副作用，且铂类抗肿瘤药物对某些肿瘤并没有活性，这些不足在一定程度上限制了这些铂类药物的应用(Metzler
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Nolte,N.；et al.Chem.Eur.J.,2016,22,12487
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12494.)，因此具有更强抗癌活性及更低副作用的金属配合物成为众多学者的研究兴趣。部分非铂类金属配合物显示出了高效低毒的潜能，其中部分钌配合物也显示出明显不同于铂类药物的抗癌机制及活性潜能。
[0003]氧化异阿朴菲碱是一类药理活性显著的生物碱，且大多表现出抗肿瘤活性。氧化异阿朴菲碱均有一个共同的母核氧化异阿朴菲，即1
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氮杂苯并蒽酮，其结构如式(A)所示：目前，氧化异阿朴菲的金属配合物已有研究，但多集中于铂类配合物，尚未见有由氧化异阿朴菲与二氯双(4
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甲基异丙基苯基)钌进行配位反应后进一步与N
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杂环卡宾(NHC)配体配位反应以得到金属有机钌配合物的相关报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术要解决的技术问题是提供一系列结构新颖且抗肿瘤活性显著的氧化异阿朴菲生物碱的N
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杂环卡宾型环金属钌配合物及其合成方法和应用。
[0005]为解决上述技术问题，本专利技术采用以下技术方案：
[0006]本专利技术所述的氧化异阿朴菲生物碱的N
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杂环卡宾型环金属钌配合物为具有下述式(I)所示结构的配合物或其药学上可接受的盐：
[0007][0008]其中，R为CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、(CH2)4CH3或(CH2)5CH3。
[0009]本专利技术所述氧化异阿朴菲生物碱的N
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杂环卡宾型环金属钌配合物的合成方法主要包括以下步骤：取下述式(Ⅱ)所示化合物置于极性溶剂中，加入银盐于加热或不加热条件下进行除氯反应，所得反应料液过滤，收集滤液；向滤液中加入NHC配体和2,2
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联吡啶于加热或不加热条件下进行配位反应，反应结束后，向其中加入饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液，静置，有沉淀析出，收集沉淀，即得到相应的目标配合物粗品；其中，
[0010]所述的NHC配体为双(咪唑
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甲基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
乙基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
丙基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
丁基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
戊基)甲烷或双(咪唑
‑1‑
己基)甲烷；
[0011][0012]上述合成方法中，所述的极性溶剂具体可以是选自N,N
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二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙二醇、乙二醇甲醚和水中的一种或两种以上的组合。极性溶剂的用量可以根据需要进行确定，以能够充分溶解所参加反应的原料为宜。具体的，以0.1mmol的式(II)所示化合物为基准计算，全部原料所用极性溶剂的总用量通常为5～60mL，优选为5～15mL。。
[0013]上述合成方法中，所述的银盐优选为六氟磷酸银、三氟甲磺酸银或氧化银。通过添加银盐，利用其中的银离子与式(II)所示化合物中的氯离子反应，使式(II)所示化合物中氯离子与钌离子的连接键打断，为后续NHC配体和2,2
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联吡啶与钌离子进行配位作铺垫。所述银盐与式(II)所示化合物的摩尔比优选为1：1～1.5：1。从提高反应速率的角度而言，除氯反应优选是在加热条件下进行，进一步优选是在大于或等于40℃条件下进行，更优选是在50℃至极性溶剂的沸点温度之间进行。反应是否完全采用薄层层析(TLC)跟踪检测。
[0014]上述合成方法中，配位反应在加热条件下进行相对于在不加热条件下进行可以提高反应速率，进一步优选是在大于或等于40℃条件下进行，更优选是在50℃至极性溶剂的沸点温度之间进行。反应是否完全采用薄层层析(TLC)跟踪检测。所述NHC配体的加入量优选为式(II)所示化合物摩尔用量的1～4倍，所述2,2
‑
联吡啶的加入量优选为式(II)所示化合物摩尔用量的1～2倍。
[0015]为了提高目标配合物的产率，本专利技术所述合成方法中的除氯反应和配位反应优选
crystalline lattice.[J].Journal of the American Chemical Society,2014,136(41):14393
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14396.)进行制备，也可自行设计合成路线进行制备。具体可按下述合成路线及方法进行制备：
[0024][0025]当R'为CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、(CH2)4CH3或(CH2)5CH3时，对应反应得到的NHC配体分别为双(咪唑
‑1‑
甲基)甲烷(本申请中也简称为配体L1)、双(咪唑
‑1‑
乙基)甲烷(本申请中也简称为配体L2)、双(咪唑
‑1‑
丙基)甲烷(本申请中也简称为配体L3)、双(咪唑
‑1‑
丁基)甲烷(本申请中也简称为配体L4)、双(咪唑
‑1‑
戊基)甲烷(本申请中也简称为配体L5)和双(咪唑
‑1‑
己基)甲烷(本申请中也简称为配体L6)。
[0026]具体的NHC配体合成方法为：取N
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烷基咪唑类化合物和二溴甲烷(N
‑
烷基咪唑和二溴甲烷的摩尔比通常为2：1)置于容器中，加入一定量的乙腈(以1mmol的N
‑
烷基咪唑类化合物为基准计算，全部原料所用乙腈的总用量通常为1.5～2mL)，于室温条件下避光反应至完全，反应结束后，抽滤，收集沉淀，沉淀经硅胶柱层析分离纯化得到白色固体，即为相应的NHC配体。在柱层析时以二氯甲烷与甲醇组成的混合溶剂为洗脱剂，其中二氯甲烷与甲醇的体积比优选为5：1～50：1，更优选为10：1～20：1。
[0027]本申请中，当加入的NHC配体为双(咪唑
‑1‑
甲基)甲烷时，式(I)所示配合物中的R＝CH3，此时对应的目标配合物简称为Ru
‑
NHC
‑
1；
[0028]当加入的NHC配体为双(咪唑
‑1‑
乙基)甲烷时，式(I)所示配合物中的R＝CH2CH3，此时对应的目标配合物简称为Ru
‑
NHC
‑
2；
[0029]当加入的NHC配体为双(咪唑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有下述式(I)所示结构的氧化异阿朴菲生物碱的N
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杂环卡宾型环金属钌配合物或其药学上可接受的盐：其中，R为CH3、CH2CH3、(CH2)2CH3、(CH2)3CH3、(CH2)4CH3或(CH2)5CH3。2.权利要求1所述氧化异阿朴菲生物碱的N
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杂环卡宾型环金属钌配合物的合成方法，其特征是，主要包括以下步骤：取下述式(Ⅱ)所示化合物置于极性溶剂中，加入银盐于加热或不加热条件下除氯反应，所得反应料液过滤，收集滤液；向滤液中加入NHC配体和2,2
‑
联吡啶于加热或不加热条件下进行配位反应，反应结束后，向其中加入饱和六氟磷酸钾水溶液或饱和六氟磷酸钠水溶液，静置，有沉淀析出，收集沉淀，即得到相应的目标配合物粗品；其中，所述的NHC配体为双(咪唑
‑1‑
甲基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
乙基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
丙基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
丁基)甲烷、双(咪唑
‑1‑
戊基)甲烷或双(咪唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄克斌，梁宏，李梦雅，刘榕，阳晶，
申请(专利权)人：权利要求书二页说明书一五页附图三页，
类型：发明
国别省市：