一种马来酸氟伏沙明的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种制备马来酸氟伏沙明的新方法，以4

【技术实现步骤摘要】
一种马来酸氟伏沙明的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体涉及一种马来酸氟伏沙明的制备方法。

技术介绍

[0002]马来酸氟伏沙明(fluvoxamine maleate)，化学名为(E)
‑5‑
甲氧基
‑1‑
(4
‑
三氟甲基苯基)
‑1‑
戊酮O
‑
(2
‑
氨乙基)肟马来酸盐，是比利时Solvay公司研发的选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂，于1983年首次在瑞士上市，随后在德国等多国上市，2001年经FDA批准在美国上市，可用于治疗各种类型的抑郁症和强迫症，与传统的抗抑郁药物相比，马来酸氟伏沙明具有拟肾上腺素效能低，不易引起兴奋、多汗等优势，上市以来，在全球范围内得到了广泛的应用，其结构式为：
[0003]“抗抑郁新药马来酸氟伏沙明的合成,于冰等,中国药物化学杂志,第14卷第2期,第99
‑
100页”公开了马来酸氟伏沙明的合成方法：4
‑
甲氧基
‑1‑
溴丁烷的格氏试剂与对三氟甲基苯甲腈在四氢呋喃中回流反应，盐酸水解得到中间体(4
‑
甲氧丁基)(4
‑
三氟甲苯基)甲酮6。5和6在乙醇中缩合得到氟伏沙明7，7与马来酸成盐得到最终目标产物马来酸氟伏沙明(8)，反应路线如下：
[0004][0005]CN101654419A公开了马来酸氟伏沙明的制备方法，以对三氟甲基苯甲酸为原料，先在酰胺化体系中合成N
‑
甲基
‑
N
‑
甲氧基对三氟甲基苯甲酰胺(Weinreb酰胺)，再与4
‑
甲氧基丁基卤化镁反应制备出5
‑
甲氧基
‑1‑
(4
‑
三氟甲基苯基)戊酮，进而制备马来酸氟伏沙明，反应如下：
[0006][0007][0008]然而现有技术公开的上述方法存在以下不足：1)制备关键性中间体化合物均使用了格式试剂，而格式试剂制备过程中用到的反应物、溶剂均为易燃易爆或者有毒物料，危险性较大，且要求无水、密闭、隔绝空气，一旦反应条件失控，极易导致超温超压泄漏，发生火灾、爆炸、人员中毒、环境污染等事故；2)工艺路线较长，导致副产物多，整体收率较低，不利于工业化生产。
[0009]针对现有技术存在的诸多问题，亟需开发一种适合工业化生产的新方法。

技术实现思路

[0010]本专利技术提供一种制备马来酸氟伏沙明的新方法，包括以下步骤:
[0011](a)1
‑
(5
‑
甲氧基戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯的制备
[0012]以4
‑
三氟甲基苯硼酸、5
‑
甲氧基
‑1‑
戊炔为原料，在Ni催化剂、磷配体和Cs2CO3存在下反应生成1
‑
(5
‑
甲氧基戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯，反应式为：
[0013][0014](b)5
‑
甲氧基
‑1‑
(4
‑
三氟甲基苯基)戊酮肟的制备
[0015]1‑
(5
‑
甲氧基戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯在Co(acac)2催化剂、还原剂存在下和NO反应生成5
‑
甲氧基
‑1‑
(4
‑
三氟甲基苯基)戊酮肟，反应式为：
[0016][0017](c)马来酸氟伏沙明的制备
[0018]5‑
甲氧基
‑1‑
(4
‑
三氟甲基苯基)戊酮肟与碱、2
‑
氯乙胺盐酸盐反应生成氟伏沙明，然后与马来酸反应生成马来酸氟伏沙明，反应式为：
[0019][0020]在一些实施例中，步骤(a)中，所述Ni催化剂选自双
‑
(1,5
‑
环辛二烯)镍和Ni
(acac)2；所述磷配体选自和配体PPh3。优选地，所述Ni催化剂选自双
‑
(1,5
‑
环辛二烯)镍，所述磷配体选自
[0021]在一些实施例中，步骤(a)中所述Ni催化剂与5
‑
甲氧基
‑1‑
戊炔的摩尔比为(0.05～0.15):1，优选(0.1～0.12):1；所述磷配体与5
‑
甲氧基
‑1‑
戊炔的摩尔比为(0.05～0.2):1，优选(0.1～0.11):1；所述和Cs2CO3与5
‑
甲氧基
‑1‑
戊炔的摩尔比为(0.05～0.2):1，优选(0.15～0.2):1；4
‑
三氟甲基苯硼酸与5
‑
甲氧基
‑1‑
戊炔的摩尔比为(1～1.2):1，优选1:1。
[0022]在一些实施例中，步骤(a)所述反应温度为50～100℃，优选70～90℃；反应时间为4
‑
10h，优选5
‑
8h。
[0023]在一些实施例中，步骤(a)的反应溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1,4
‑
二氧六环、乙腈、丙酮、甲苯、N,N
‑
二甲基甲酰胺和N,N
‑
二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选有机溶剂和水的混合溶剂，更优先为四氢呋喃和水、1,4
‑
二氧六环和水的混溶溶剂。
[0024]在一些实施例中，步骤(a)反应结束后经萃取、干燥、浓缩、柱层析分离即可得到纯品，上述处理操作可以使用本领域常规的方法及条件。
[0025]在一些实施例中，步骤(b)所述还原剂选自KBH4和NaBH4。
[0026]在一些实施例中，步骤(b)中所述还原剂与1
‑
(5
‑
甲氧基戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯的摩尔比为(1.0
‑
1.2):1；所述Co(acac)2催化剂与1
‑
(5
‑
甲氧基戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯的摩尔比为(0.05～0.15):1，优选0.1:1。
[0027]在一些实施例中，步骤(b)的反应温度为40～90℃，优选60～80℃；反应时间10
‑
24h。
[0028]在一些实施例中，步骤(b)NO的加入方式可以为采用置换反应容器中的气体，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种马来酸氟伏沙明的制备方法，包括以下步骤：(a)1
‑
(5
‑
甲氧基戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯的制备以4
‑
三氟甲基苯硼酸、5
‑
甲氧基
‑1‑
戊炔为原料，在Ni催化剂、磷配体和Cs2CO3存在下反应生成1
‑
(5
‑
甲氧基戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯，反应式为：(b)5
‑
甲氧基
‑1‑
(4
‑
三氟甲基苯基)戊酮肟的制备1
‑
(5
‑
甲氧基戊
‑1‑
烯
‑1‑
基)
‑4‑
(三氟甲基)苯在Co(acac)2催化剂、还原剂存在下和NO反应生成5
‑
甲氧基
‑1‑
(4
‑
三氟甲基苯基)戊酮肟，反应式为：(c)马来酸氟伏沙明的制备5
‑
甲氧基
‑1‑
(4
‑
三氟甲基苯基)戊酮肟与碱、2
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氯乙胺盐酸盐反应生成氟伏沙明，然后与马来酸反应生成马来酸氟伏沙明，反应式为：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(a)中，所述Ni催化剂选自双
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王永华，李晓亮，陈欢，雷开明，
申请(专利权)人：上海国创医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：