2-(2-(2-苯甲酰氨基)乙酰胺)苯甲酸类衍生物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了具有通式I结构的2

【技术实现步骤摘要】
2
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苯甲酰氨基)乙酰胺)苯甲酸类衍生物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种2
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苯甲酰氨基)乙酰胺)苯甲酸类衍生物及其制备方法和用途，这类化合物能够作为细菌Ⅰ型信号肽酶抑制剂。

技术介绍

[0002]抗生素的发现与应用是现代医药学的里程碑之一，为挽救人类生命、改善人类健康做出了卓越的贡献。但随着抗生素在医疗及农业领域的过度使用或误用，细菌耐药性问题变得愈发严重。因此，人类对于新的抗生素的需求迫在眉睫。
[0003]丹麦微生物学家Hans Christian Gram在19世纪后期发现细菌可分为革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌。革兰氏阳性菌的细胞壁由一层厚而致密的肽聚糖和磷壁酸组成，而革兰氏阴性菌的细胞壁则是多层结构，从内到外依次是：薄薄的肽聚糖层，脂蛋白层/周质层，磷脂层和脂多糖层。这种特殊的结构导致许多抗生素(如万古霉素)可通过革兰氏阳性菌的外肽聚糖表面到达其靶标，却不能通过革兰氏阴性菌的外膜。近半个世纪以来，全球依然没有能够有效针对革兰氏阴性菌的抗生素被批准。恰巧，大多数产生多重耐药性的病原体，即所谓的超级细菌，也属于革兰氏阴性菌。令人担忧的是，不仅“武器库”数量稀少，我们拥有的许多“武器”也越来越无效。一旦这些具有抗药性的细菌感染人体，在没有任何有效药物可使用的情况下，后果将会非常危险，甚至可能致命。
[0004]迫在眉睫的抗生素危机促使人们制定了抗击感染的新战略。所有细菌都需要通过细胞质膜输出蛋白。大多数蛋白质都是通过一般的分泌途径(Sec)实现的，最后一步是通过Ⅰ型信号肽酶的作用释放成熟蛋白质。因此，Ⅰ型信号肽酶是必须的，它在细菌中高度保守，使Ⅰ型信号肽酶的抑制剂具有广谱抗菌活性的潜力。由于Ⅰ型信号肽酶非常重要的特性，使其成为开发新型抗生素的靶标。

技术实现思路

[0005]专利技术目的：本专利技术目的之一在于提供一种如通式I的2
‑
(2
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(2
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苯甲酰氨基)乙酰胺)苯甲酸类衍生物或其药学上可接受的盐：
[0006][0007]其中，
[0008]R1选自氢、硝基、
[0009]R2选自氢、Boc保护或未保护的C4‑6的氨甲基；
[0010]R3选自氢、
[0011]R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基；
[0012]R5选自羧基、
[0013]R6选自氢或含有C4‑6的
[0014]Ar为芳香化合物，包括苯环及其它芳杂环；
[0015]n为小于20的自然数。
[0016]在一些优选的实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；还包括通式I化合物与无机碱形成的酸式盐或由碱性胺制成的有机盐。
[0017]本专利技术通式I的化合物优选以下化合物：
[0018][0019][0020]本专利技术涉及的上述通式I化合物还可以其盐的形式存在，它们在体内转化为通式I
化合物。例如，在本专利技术的范围内，按照本领域已知的工艺，将本专利技术化合物转化为药学上可接受的盐的形式，并且以盐形式使用它们。
[0021]本专利技术另一目的在于提供具有通式I的化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0022][0023]步骤一：化合物Ⅱ与2
‑
氨基苯甲酸甲酯或3
‑
氨基异烟酸甲酯反应得到化合物Ⅲ；
[0024]步骤二：化合物Ⅲ在缩合剂的存在下，反应得到化合物Ⅳ；
[0025]步骤三：化合物Ⅳ在缩合剂的存在下，与中间体反应得到化合物
Ⅴ
；
[0026]步骤四；化合物
Ⅴ
还原后与不同碳链长度酰氯反应得到化合物
Ⅵ
；
[0027]步骤五：化合物
Ⅵ
在酸性或碱性条件下反应得到化合物
Ⅶ
；
[0028]步骤六：化合物
Ⅶ
在缩合剂的存在下，反应得到目标化合物。
[0029]在一些优选地实施方式中，中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0030][0031]步骤一：化合物
Ⅷ
与NBS反应得到化合物
Ⅸ
；
[0032]步骤二：化合物
Ⅸ
经Gabriel反应、叔丁氧羰基保护氨基得到化合物
Ⅹ
；
[0033]步骤三：化合物
Ⅹ
在酸性或碱性条件下反应得到中间体。
[0034]其中，R1、R2、R3、R4、R5、R6如通式I中的定义。
[0035]本专利技术通式I化合物都可以用上述或类似上述的制备方法制备得到，根据取代基的不同和取代基位置的不同选用相应的起始原料即可。本领域技术人员应当认识到，上述路线有助于理解本专利技术，但并不限制本专利技术的内容，除非另有规定，变量如同通式I中提及的一样定义。
[0036]本专利技术另一目的在于提供一种药物组合物，所述药物组合物包括通式I的2
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(2
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苯甲酰氨基)乙酰胺)苯甲酸类衍生物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
[0037]本专利技术的药物组合物可以采用各种已知的方式施用，例如口服、胃肠外施用、通过吸入喷雾施用或经由植入的贮库施用。本专利技术的药物组合物可单独给药也可与其他药物联合用药。口服组合物可以是任何口服可接受的剂型，包含但不限于片剂、胶囊、丸剂以及混悬剂、软胶囊和口服液。药学上可接受的药物载体是指药学领域常规的药物载体，如可以是一种或几种惰性的、非毒性的固体或液体填充物、稀释剂、助剂等，它们不逆向与活性化合物或病人发生作用。常用的药学上可接受的载体或赋形剂包括稳定剂、稀释剂、表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、填充剂、乳化剂等。
[0038]注射液可按照本领域已知的技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂来配制。可以使用的药学上可接受的载体和溶剂包括水、甘露醇、氯化钠溶液等。
[0039]可以改变本专利技术的药物组合物中活性成分的实际剂量水平以获得对特定患者、组合物和施用方式而言可以有效实现所需治疗响应、对患者无毒的活性成分的量。所选择的的剂量水平取决于多种因素，包括所用的具体的本专利技术的化合物或其盐的活性、施用途径、施用时间、所用的具体组合物的排泄速率、治疗的持续时间、与所用的具体组合物组合使用的其它药物、化合物和/或材料、所治疗的患者的年龄、性别、体重、一般健康状况和既往病史以及医学领域中公知的类似因素。
[0040]本专利技术另一目的在于提供通式I的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种通式I的2
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(2
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(2
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苯甲酰氨基)乙酰胺)苯甲酸类衍生物或其药学上可接受的盐：其中，R1选自氢、硝基、R2选自氢、Boc保护或未保护的C4‑6的氨甲基；R3选自氢、R4选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基；R5选自羧基、R6选自氢或含有C4‑6的Ar为芳香化合物，包括苯环及其它芳杂环；n为小于20的自然数。2.根据权利要求1所述的2
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苯甲酰氨基)乙酰胺)苯甲酸类衍生物，其特征在于，所述药学上可接受的盐包括通式I化合物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸、醋酸、三氟乙酸、丙酮酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、马来酸、苯磺酸、琥珀酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、萘磺酸、富马酸、水杨酸、苯基乙酸或杏仁酸；还包括通式I化合物与无机碱形成的酸式盐或由碱性胺制成的有机盐。3.根据权利要求1所述的2
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(2
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苯甲酰氨基)乙酰胺)苯甲酸类衍生物化合物，其特征在于选自：
或上述化合物的药学上可接受的盐。
4.一种权利要求1所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一：化合物Ⅱ与2
‑
氨基苯甲酸甲酯或3
‑
氨基异烟酸甲酯反应得到化合物Ⅲ；步骤二：化合物Ⅲ在缩合剂的存在下，反应得到化合物Ⅳ；步骤三：化合物Ⅳ在缩合剂的存在下，与中间体反应得到化合物
Ⅴ
；步骤四；化合物
Ⅴ
还原后与不同碳链长度酰氯反应得到化合物
Ⅵ
；步骤五：化合物
Ⅵ
在酸性或碱性条件下反应得到化合物
Ⅶ
；步骤六：化合物
Ⅶ
在缩合剂的存在下，反应得到目标化合物。5.根据权利要求4所述的通式I化合物的制备方法，其特征在于，所述中间体的制备方法，包括以下步骤：步骤一：化合物
Ⅷ
与NBS反应得到化合物
Ⅸ
；步骤二：化合物
Ⅸ
经Gabriel反应、叔丁氧羰基保护氨基得到化合物
Ⅹ
；步骤三：化合物
Ⅹ
在酸性或碱性条件下反应得到...

【专利技术属性】
技术研发人员：张梦晗，李小翠，卢晓林，明丽琴，张大永，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：