作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1H-咪唑并[1,2-b]吡唑-3-甲酰胺制造技术

本申请公开了作为激酶抑制剂，特别是布鲁诺酪氨酸激酶BTK抑制剂、由式I所示的取代的1H

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为布鲁诺酪氨酸激酶抑制剂的取代的1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺


[0001]本专利技术涉及一系列作为激酶抑制剂、特别是布鲁诺酪氨酸激酶(Bruton
’
s Tyrosine Kinase，BTK)抑制剂的式I的取代的1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺化合物，及其制备方法，以及使用其来治疗自身免疫疾病、炎症性疾病、癌症和潜在的过敏的方法。
[0002]
技术介绍

[0003]布鲁诺酪氨酸激酶(BTK)是属于Tec家族的非受体酪氨酸激酶(Bradshaw et al,Cell Signal,2010,22,1175
‑
184)。它在B细胞、骨髓细胞、肥大细胞和血小板的成熟中起重要的作用。BTK是B细胞受体(BCR)信号通路中的必需激酶，并且是CLL和其他B细胞恶性肿瘤的驱动力(Treon SP et al,New England journal of Medicine,2015,373,584
‑
586；Treon SP et al,New England journal of Medicine,2015,372,1430
‑
1440；Cao Y et al,British Journal of Haematology,2015,170,134
‑
138；Carrie J Li et al,Molecular Cancer Therapeutics,2018)。它主要在B细胞、肥大细胞和巨噬细胞等造血细胞中表达，存在于包括骨髓、淋巴结和脾脏等组织中。它们参与响应于生长因子受体、细胞因子受体、G
‑
蛋白偶联受体、抗原
‑
受体和整合素传递的几乎所有类型的细胞外刺激引起的信号转导(Qiu et al,Oncogene,2000,19,5651
‑
5661)。在结构上它的特征在于具有普列克底物蛋白同源结构域(pleckstrin homology domain)、Src同源3结构域、Src同源2结构域和Src同源1结构域(激酶结构域)。普列克底物蛋白同源结构域结合磷脂酰肌醇(3,4,5)
‑
三磷酸(PIP3)，诱导BTK磷酸化磷脂酶Cγ，其然后将磷脂酰肌醇4,5
‑
二磷酸(PIP2)水解为两个第二信使肌醇三磷酸(IP3)和二酰基甘油(DAG)，进而调节下游B细胞信号传导。BTK异常活化是类风湿性关节炎、骨质疏松症、狼疮等自身免疫性疾病的主要原因，并与许多癌症相关。BTK基因突变与免疫缺陷疾病X连锁无丙种球蛋白血症(XLA)直接相关。具有这类疾病的患者的骨髓中具有未成熟的B细胞，但是它们不会进一步成熟并进入循环系统。
[0004]已经报道了几种小分子BTK抑制剂。作为第一代BTK抑制剂，依鲁替尼(结构A，Lee A.Honigberg et al,Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America,2010,107,13075
‑
13080)已经在临床上用于治疗慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、套细胞淋巴瘤和Waldenstrom巨球蛋白血症(Novero A et al,
Experimental Hematology&Oncology,2014,3,1
‑
7；Treon SP et al,New England journal of Medicine,2015,372,1430
‑
40；Wang ML et al,New England journal of Medicine,2013,369,507
‑
16；Brown JR et al,Blood,2015,125,2915
‑
22)。但是，依鲁替尼已显示出一些不利的副作用，如呕吐、恶心、出血、皮疹、腹泻和房颤，其中一些很严重。这些不良反应部分是由于其对表皮生长因子受体和除BTK以外的Tec家族蛋白质的脱靶作用(Schwartzberg PL et al,Nature Reviews Immunology,2005,5,284
‑
295；Byrd JC et al,New England journal of Medicine,2013,369,32
‑
42；Rai K,Journal of Hematology&Oncology,2015,8,85；Treon SP et al,New England journal of Medicine,2015,372,1430
‑
1440；Brown JR et al,Blood,2015,125,2915
‑
2922；Wu JJ et al,Journal of Hematology&Oncology,2016,21,2
‑
4)。基于这些发现结果，正在探索选择性更强的BTK抑制剂。
[0005]阿卡替尼(Acalabrutinib)(ACP
‑
196，结构B，Barf et al,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,2017,363,240
‑
252；Robert B.Kargbo,ACS Medicinal Chemistry Letters,2017,8,911
‑
913)是一种新型的不可逆的第二代BTK抑制剂，其比依鲁替尼具有更高的选择性(Covey T et al,Cancer Research,2015,75,2596；Wu J et al,Journal of Hematology&Oncology,2016,9,21)。
[0006]ONO/GS
‑
4059(结构C)是另一种新型的高效选择性BTK抑制剂。在临床前模型(Yasuhiro T et al,Cancer Research,2013,73,2452)和治疗B细胞恶性肿瘤的临床试验(Dyer M HC et al,Journal of Clinical Oncology,2014,32,8553；Rule S SN et al,Blood,2013,122,4397；Jones R et al,Blood,2015,126,1749)中研究了其抗肿瘤活性。
[0007]泽布替尼(Zanubrutinib)(BGB
‑
3111，结构D，WO2014/173289A1；WO2018/137681A1；Guo YH et al,Journa本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式I表示的化合物，或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药：其中R1选自H,C1‑6烷基和C1‑6环烷基；R2和R3独立地选自氢；卤素；氰基；CF3；芳基，独立地被卤素、氰基、C1‑6烷氧基、
‑
NR6Y、F取代的C1‑6烷基取代的芳基；任选独立地被卤素、氰基、C1‑6烷氧基、
‑
NR6Y、F取代的C1‑6烷基取代的杂芳基；含氮的C4‑7杂环烷基，其中该N原子被Y取代；C1‑6烷基；被C1‑6烷氧基、NR6Y取代的C1‑6烷基；C3‑6环烷基，被NR6Y取代的C3‑6环烷基；或者R2和R3可一起形成5
‑
8元饱和碳环，其可以被NR6Y取代或者该环中含有被Y取代的氮原子；或者R2和R3一起形成含氮的C4‑7杂环烷基，其中该N原子被Y取代；R6选自氢；C1‑6烷基；被选自F、羟基和C1‑6烷氧基的基团取代的C1‑6烷基；C3‑6环烷基；被F取代的C3‑6环烷基；Y选自
‑
CN、
‑
C(＝O)P、
‑
S(＝O)P和
‑
S(＝O)2P；其中P选自且R7选自氢；卤素；氰基；C1‑6烷基；被选自F、羟基和C1‑6烷氧基的基团取代的C1‑6烷基；C3‑6环烷基；被F取代的C3‑6环烷基；R8和R9独立地选自氢；卤素；氰基；CF3；芳基；独立地被氢、卤素、氰基、C1‑6烷氧基和CF3取代的芳基；杂芳基；独立地被氢、卤素、氰基、C1‑6烷氧基和CF3取代的杂芳基；C1‑6烷基；被C1‑6烷氧基、NR
10
R
11
、卤素、羟基、C6或C
10
芳基、和杂芳基取代的C1‑6烷基；C3‑6环烷基；被卤素取代的C3‑6环烷基；C2‑6烯基；被C1‑6烷氧基、NR
10
R
11
、卤素、羟基、C6或C
10
芳基、和杂芳基取代的C2‑6烯基；Rx选自H、氰基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6环烷基、苯基、
‑
(CH2)
m
NR
10
R
11
、被卤素、羟基取代的C1‑6烷基；R
10
和R
11
各自独立地选自氢、C1‑6烷基、C3‑6环烷基；或者与它们取代的氮一起形成4
‑
6元杂环烷基；m是选自1、2、3的整数；R4选自芳基、C1‑6烷基、(C1‑4)氟代烷基、C3‑6环烷基；独立地被卤素、氰基、C1‑6烷氧基、(C1‑4)氟代烷基取代的芳基；R5可取代其连接的苯环上的任何合适的位置，并且选自氢、卤素、(C1‑4)氟代烷基、氰基、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、C1‑6烷氧基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中在式I中，R1是H或甲基；且R2、R3、R4和R5如权利要求1所定义的。3.根据权利要求2所述的化合物，其中在式I中，R1是H或甲基；R3是氢；且R2、R4和R5如权利要求1所定义的。4.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I中，R2选自：其中R
12
独立地选自H、F、C1‑6烷基；被卤素、C1‑6烷氧基和NR6R7取代的C1‑6烷基；并且R
12
可以取代多于一个位置；或者在含氮的杂环烷基的情况下，R
12
可以在环中形成双键，或者与原始环形成稠合或螺合的3
‑
6元环；R6和R7独立地选自氢；C1‑6烷基；被选自F、羟基和C1‑6烷氧基的基团取代的C1‑6烷基；C3‑6环烷基；被F取代的C3‑6环烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中在式I中，R2选自：其中R
12
和Y如权利要求4所定义的。6.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I中，R
12
是氢，且R6是氢。7.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I中，在R2中，Y选自
‑
CN,
‑
C(＝O)P,
‑
S(＝O)P和
‑
S(＝O)2P；其中P选自其中R7选自氢；氰基；C1‑6烷基；被选自卤素、羟基和C1‑6烷氧基的基团取代的C1‑6烷基；R8选自氢；C1‑6烷基；被选自卤素、羟基和C1‑6烷氧基的基团取代的C1‑6烷基；R9选自氢；C1‑6烷基；被C1‑6烷氧基、NR
10
R
11
、卤素、羟基取代的C1‑6烷基；Rx选自H、C1‑6烷基。8.根据权利要求7所述的化合物，其中R7选自氢或甲基；R8选自氢或甲基；R9选自氢；甲基；乙基；
‑
CF3；
‑
CH2NR
10
R
11
，R
10
和R
11
均为甲基；Rx选自H或
‑
CH3。9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中在式I中，
R4是其中，R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地选自H；卤素；CN；C1‑6烷基；C1‑6烷氧基；被卤素取代的C1‑6烷基。10.根据权利要求9所述的化合物，其中R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地选自H；卤素和C1‑6烷氧基。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R
13
、R
14
、R
15
、R
16
和R
17
独立地选自H；F；Cl；Br和
‑
OCH3。12.以下化合物，或其药学上可接受的盐、活性代谢物、互变异构体、立体异构体或前药：7
‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺(E)
‑7‑
(1
‑
(丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
甲基丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
(3
‑
甲基丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
(丁
‑2‑
炔酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺2
‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑7‑
(1
‑
丙炔酰基哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺(E)
‑7‑
(1
‑
(戊
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
(丁
‑2‑
炔酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑1‑
甲基
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺(E)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑7‑
(1
‑
(4,4,4
‑
三氟丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺(E)
‑7‑
(1
‑
(4
‑
(二甲基氨基)丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
氰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
苯氧基苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
氟苯氧基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
(丁
‑2‑
炔酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
氟苯氧基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺2
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯氧基)苯基)
‑7‑
(1
‑
丙炔酰基哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺(E)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
氟苯氧基)苯基)
‑7‑
(1
‑
(4,4,4
‑
三氟丁
‑2‑
烯酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
咪唑
并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
(2,4
‑
二氟苯氧基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
(丁
‑2‑
炔酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
(2,4
‑
二氟苯氧基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺2
‑
(4
‑
(2,4
‑
二氟苯氧基)苯基)
‑7‑
(1
‑
丙炔酰基哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
(丁
‑2‑
炔酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺2
‑
(4
‑
(4
‑
甲氧基苯氧基)苯基)
‑7‑
(1
‑
丙炔酰基哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
(2
‑
甲氧基苯氧基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
(丁
‑2‑
炔酰基)哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
(2
‑
甲氧基苯氧基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺2
‑
(4
‑
(2
‑
甲氧基苯氧基)苯基)
‑7‑
(1
‑
丙炔酰基哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
(1
‑
丙烯酰基哌啶
‑4‑
基)
‑2‑
(4
‑
(2
‑
氟苯氧基)苯基)
‑
1H
‑
咪唑并[1,2
‑
b]吡唑
‑3‑
甲酰胺7
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜玉钦，张丹丹，丁清杰，马春华，徐桂清，李伟，杨守宁，李阳，张晨晨，赵璐，郝宗净，石鑫，史培培，
申请(专利权)人：河南知微生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：