β-拉帕醌和替莫唑胺在制备治疗或抑制胶质母细胞瘤药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了β

【技术实现步骤摘要】
β
‑
拉帕醌和替莫唑胺在制备治疗或抑制胶质母细胞瘤药物中的应用


[0001]本专利技术涉及β
‑
拉帕醌和替莫唑胺在制备治疗或抑制胶质母细胞瘤药物中的应用，属于医药


技术介绍

[0002]胶质母细胞瘤(GBM)是一种原发性中枢神经系统癌症，是成年人中最常见的、恶性的、有高度侵袭性的原发性脑恶性肿瘤，占所有原发性中枢神经系统(CNS)癌症的近50％，每年发病率约为3.22/100000，且预后极差，接受三联疗法后的患者的长期生存率为6.2个月到 16.7个月不等。
[0003]近几十年来，随着对GBM的分子和遗传特征不断的深入研究，相应的诊断和外科技术也取得了很大进步；同时也发展了很多新的治疗方法。目前对胶质母细胞瘤患者的治疗主要手段包括手术切除、放疗和替莫唑胺(TMZ)结合化疗。
[0004]虽然各种新型药物制剂、给药系统和肿瘤靶向等用以抑制GBM的肿瘤进展或转移的策略已被广泛研究，但血脑屏障(BBB)依然是降低抗癌药物治疗GBM患者疗效的主要限制因素。
[0005]此外，替莫唑胺(TMZ)作为GBM一线治疗药物已经被证明具有血浆半衰期短、易产生耐药性、依耐性、副作用大等多种缺点。BBB的障碍和TMZ日益突出的缺陷是治疗GBM 的主要的两个临床挑战，这极大的限制了几乎所有的治疗手段。

技术实现思路

[0006]为了解决上述现有技术中存在的缺陷，本专利技术的目的是提供β
‑
拉帕醌和替莫唑胺在制备治疗或抑制胶质母细胞瘤药物中的应用，用于解决现有技术采用TMZ治疗胶质母细胞瘤容易产生TMZ耐药性，以及血脑屏障等影响治疗效果的问题。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案为：
[0008]本专利技术的一个目的是提供了一种β
‑
拉帕醌联合替莫唑胺在制备治疗或抑制胶质母细胞瘤的药物中的应用，所述药物包括载体和替莫唑胺、β
‑
拉帕醌；所述载体为透明质酸
‑
胱胺
‑
花生四烯酸
‑
Angiopep
‑
2。
[0009]本专利技术利用靶向修饰递送系统的方法用于突破血脑屏障，靶向载药系统可以将更多的治疗药物运输到GBM部位以达到良好的疗效；具体是通过构建氧化还原敏感性的靶向纳米颗粒透明质酸
‑
胱胺
‑
花生四烯酸
‑
Angiopep
‑
2(HCA
‑
A2)，并采用该HCA
‑
A2载体对TMZ和β
‑ꢀ
拉帕醌(β
‑
Lapa)同时进行包载联用，利用Angiopep
‑
2的双重靶向性将两种药物输送到GBM 中，起到显著抑制肿瘤细胞生长的作用，为临床治疗GBM提供了一种新的策略。
[0010]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物中替莫唑胺TMZ与载体质量比为1：2～1：5，β
‑ꢀ
拉帕醌Lapa与载体质量比为1：150～1：200。
[0011]在本专利技术的一种实施方式中，所述药物通过谷胱甘肽调控释放包载的TMZ和Lapa。
[0012]在本专利技术的一种实施方式中，所述载体的TMZ载药量为30.1
±
2.2，包封率为85.7
±
6.0； Lapa的载药量为0.41
±
0.005％，包封率为78.4
±
1.9％。
[0013]在本专利技术的一种实施方式中，所述替莫唑胺的浓度为10～280μg/mL，β
‑
拉帕醌的浓度为 0.1～4μg/mL。
[0014]在本专利技术的一种实施方式中，所述替莫唑胺的浓度为17.5～140μg/mL，β
‑
拉帕醌的浓度为0.25～2μg/mL。
[0015]在本专利技术的一种实施方式中，所述替莫唑胺的IC
50
为45.26；β
‑
拉帕醌的IC
50
为0.658。
[0016]在本专利技术的一种实施方式中，所述透明质酸
‑
胱胺
‑
花生四烯酸
‑
Angiopep
‑
2的制备包括如下步骤：
[0017](1)透明质酸
‑
胱胺(HC)的合成
[0018]将透明质酸溶于装有水的圆底烧瓶中，充分溶解；然后向该溶液添加1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑，并搅拌溶解，调节反应液pH值，在冰水浴中活化透明质酸的羧基；待活化完毕，向溶液中加入胱胺二盐酸盐，调节溶液pH值，在室温下反应，反应结束后，透析，冻干，即得HC。
[0019](2)透明质酸
‑
胱胺
‑
花生四烯酸(HCA)的合成
[0020]在氮气保护下，将花生四烯酸用二氯甲烷溶解于圆底烧瓶中，并依次加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑，冰水浴搅拌溶解，得花生四烯酸混合溶液；然后将上述步骤(1)制备的HC在EP管中用水溶解，并加入二异丙基乙胺，得到HC混合溶液；最后将HC的混合溶液加入花生四烯酸的混合溶液中搅拌混匀，氮气保护，抽真空，水浴恒温下搅拌反应；之后再采用二氯甲烷进行萃取，收集水相，透析，冷冻干燥，即得HCA。
[0021](3)透明质酸
‑
胱胺
‑
花生四烯酸
‑
Angiopep
‑
2(HCA
‑
A2)的合成
[0022]称上述步骤(2)制备的HCA，加水搅拌，然后超声破碎，1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基) 碳化二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑，调节溶液pH值，在冰水浴下活化；然后加入Angiopep
‑
2 靶肽，在室温下搅拌反应；反应结束后，透析，冷冻干燥，即得HCA
‑
A2。
[0023]在本专利技术的一种实施方式中，所述透明质酸的分子量为1
‑
10W。
[0024]在本专利技术的一种实施方式中，所述透明质酸与胱胺的质量比为1：0.6～1.2。
[0025]在本专利技术的一种实施方式中，所述HC与花生四烯酸的质量比为1：10～20
[0026]在本专利技术的一种实施方式中，所述HCA与Angiopep
‑
2的质量比为1：0.5～2。
[0027]在本专利技术的一种实施方式中，所述步骤(1)中调节反应液的pH值为2～6。
[0028]在本专利技术的一种实施本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种β
‑
拉帕醌联合替莫唑胺在制备治疗或抑制胶质母细胞瘤的药物中的应用，其特征在于，所述药物包括替莫唑胺、β
‑
拉帕醌和载体；所述载体为透明质酸
‑
胱胺
‑
花生四烯酸
‑
Angiopep
‑
2。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物中替莫唑胺TMZ与载体质量比为1：2～1：5，β
‑
拉帕醌Lapa与载体质量比为1：150～1：200。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述载体对TMZ载药量为30.1
±
2.2％，包封率为85.7
±
6.0％；Lapa的载药量为0.41
±
0.005％，包封率为78.4
±
1.9％。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述替莫唑胺的浓度为10～280μg/mL，β
‑
拉帕醌的浓度为0.1～4μg/mL。5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述替莫唑胺的浓度为17.5～140μg/mL，β
‑
拉帕醌的浓度为0.25～2μg/mL。6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述透明质酸
‑
胱胺
‑
花生四烯酸
‑
Angiopep
‑
2的制备具体包括如下步骤：(1)透明质酸
‑
胱胺(HC)的合成将透明质酸溶于装有水的圆底烧瓶中，充分溶解；然后向该溶液添加1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐和1
‑
羟基苯并三唑，并搅拌溶解，调节反应液pH值，在冰水浴中活化透明质酸的羧基；待活化完毕，向溶液中加...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨漾，陈敬华，闵元平，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：