一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂及其制备方法和应用，属于医药技术领域。本发明专利技术同时显著提高替莫唑胺和双硫仑的水溶性，增加两种药物稳定性，促进两种药物在鼻腔吸收，实现两种药物的缓慢释放，促进两种药物在脑肿瘤高度富集，并提高其体内稳定性，因此具有良好的实际应用之价值。因此具有良好的实际应用之价值。因此具有良好的实际应用之价值。

【技术实现步骤摘要】
一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于医药
，具体涉及一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]公开该
技术介绍
部分的信息仅仅旨在增加对本专利技术的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
[0003]胶质母细胞瘤是成人中枢神经系统最具破坏性的原发性恶性肿瘤。大多数患者在诊断后1到2年内死亡。胶质母细胞瘤有效治疗的主要障碍是其高度侵袭性、致瘤性和“干细胞样”特征。替莫唑胺(TMZ)是胶质母细胞瘤治疗的标准化疗药物。然而，它会导致血液学和非血液学不良事件，以及耐药性，治疗效果不佳。为了提高胶质母细胞瘤患者的生存率，迫切需要新的治疗策略，如联合用药。
[0004]双硫仑(DSF)已经在临床前研究中被证实对多种肿瘤有效，包括胶质母细胞瘤，并且通过与铜离子鳌合，增加其抗肿瘤活性。其具有抑制肿瘤细胞生长，促进肿瘤细胞凋亡，阻止肿瘤细胞的迁移和侵袭，减少血管生成，逆转肿瘤多药耐药，以及抑制肿瘤干细胞等特点，且药物安全毒性低。
[0005]替莫唑胺(TMZ)先后上市有胶囊剂和注射剂两种类型，而双硫仑最早的剂型为片剂。替莫唑胺的logP为
‑
1.32，脂溶性很差水溶性一般，口服生物利用度高，但毒性大且易产生耐药，双硫仑的logP为3.62，为脂溶性药物，具有毒性低、可以逆转多药耐药性的作用，但其溶解度低、半衰期短，脑部药物聚集少、口服生物利用度低等问题限制了其进一步的应用。为了进一步提高脑胶质的治疗效果，近年来鼻腔给药的脑靶向研究受到了越来越多国内外研究者的关注。药物经鼻给药可以绕过血脑屏障直接作用到脑部病灶部位，避免药物肝脏首过效应、减少药物的降解、提高药物在脑部聚集同时减少对全身的毒副作用，非入侵的给药方式可提高患者的依从性。因此考虑将替莫唑胺和双硫仑两种药物联用经鼻腔给药，更有效地实现药物在脑部的聚集，减少全身毒副作用，改善替莫唑胺的抗脑恶性胶质瘤效果。

技术实现思路

[0006]针对现有技术存在的不足，本专利技术提供一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂及其制备方法和应用。本专利技术同时显著提高替莫唑胺和双硫仑的水溶性，增加两种药物稳定性，促进两种药物在鼻腔吸收，实现两种药物的缓慢释放，促进两种药物在脑肿瘤高度富集，并提高其体内稳定性，因此具有良好的实际应用之价值。
[0007]具体的，本专利技术涉及以下技术方案：
[0008]本专利技术的第一个方面，提供替莫唑胺联合双硫仑在制备治疗脑肿瘤药物中的应
用。
[0009]根据本专利技术，“治疗”的概念表示任一适用于治疗与脑肿瘤相关疾病(如胶质瘤)的措施，或者对于这种表现的疾病或所表现出来的症状进行预防性治疗，或者避免这种疾病的复发，例如在结束了治疗时间段之后的复发或对已经发作的疾病的症状进行治疗，或预先介入性的防止或抑制或减少该类疾病或症状的发生。
[0010]本专利技术的第二个方面，提供替莫唑胺联合双硫仑在制备治疗胶质瘤药物中的应用。
[0011]本专利技术的第三个方面，提供一种药物组合物，其活性成分包含替莫唑胺与双硫仑。所述药物组合物可用于治疗脑肿瘤(如胶质瘤)。
[0012]其中，所述替莫唑胺与双硫仑的质量比为5:0.5～5，如5:0.5、5:1、5:2、5:3、5:4和5:5；进一步优选为5:0.5～3，此时二者联合治疗具有较高的协同效应(CI小于1)，最优选为5:3，使CI值最大，以发挥最大的协同效应。
[0013]本专利技术的第四个方面，提供一种药物制剂，所述药物制剂由上述药物组合物和一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料组成。
[0014]所述药物制剂剂型可以是纳米乳、脂质体和凝胶，优选为凝胶，进一步优选为离子敏感型鼻用原位凝胶剂。
[0015]本专利技术的第五个方面，提供上述药物制剂的制备方法，具体的，所述药物制剂为离子敏感型鼻用原位凝胶剂，其制备方法包括：
[0016](1)将包合材料完全溶解于含凝胶剂材料的水溶液中，超声后得到第一混合液；
[0017](2)在步骤(1)得到的第一混合液中加入含双硫仑的有机溶液，得到第二混合液；
[0018](3)在所述第二混合液中加入替莫唑胺，加热搅拌，待两种药物完全溶解，有机溶剂挥发，离心，即得载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂。
[0019]本专利技术的第六个方面，提供一种脑肿瘤的治疗方法，所述治疗方法包括对受试者施用上述药物制剂。
[0020]具体的，所述药物制剂为载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂。
[0021]以上一个或多个技术方案的有益技术效果：
[0022](1)上述技术方案提供一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂(TMZ
‑
DSF/HIG)，其制备工艺稳定、可行，TMZ化合物在溶液中稳定性非常差，制备的制剂可冻干成粉末，提高药两种物稳定性，且方便运输和储存。
[0023](2)上述技术方案将替莫唑胺和双硫仑制备成包合物同时显著提高了两种药物的溶解度(分别提高约2倍和1450倍)，提高药物稳定性，有利于克服鼻腔给药体积有限的问题。
[0024](3)上述技术方案中鼻用原位凝胶剂遇到模拟鼻液能迅速变成凝胶状态，可以减少药物被鼻粘膜的清除，提高药物在鼻腔的吸收。
[0025](4)上述技术方案的TMZ
‑
DSF/HIG可以延长TMZ和DSF的释放。且DSF的释放较TMZ的释放更缓慢，更长时间缓慢释放的DSF可在肿瘤细胞中不断抑制P糖蛋白(P
‑
gp)多药外排泵，增强TMZ对恶性胶质瘤的敏感性，有利于克服TMZ的耐药性，更好地发挥两药协同作用。
[0026](5)体外细胞实验结果表明，空白制剂HIG未观察到明显细胞毒性，证明其具有良好的生物相容性和安全性。而TMZ
‑
DSF/HIG/Cu显著抑制了细胞增殖，表明该制剂具有较好
的抗肿瘤活性，这可能归因于HIG增加了TMZ和DSF/Cu的细胞摄取。通过将TMZ加DSF/Cu与TMZ或DSF/Cu单独进行比较，低剂量DSF/Cu显着增加了体外替莫唑胺细胞杀伤力,证明TMZ和DSF/Cu的联合应用可以在细胞水平上发挥协同作用。
[0027](6)体内实验研究结果表明，本专利技术制备的一种载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂，与通过静脉注射的TMZ
‑
DSF相比，鼻内给药的TMZ
‑
DSF/HIG在脑中的TMZ浓度在所有时间点均略高，而相反，血浆中的TMZ浓度始终明显更低。TMZ
‑
DSF/HIG鼻腔制剂确保了较好的TMZ脑分布，同时血浆中的低TMZ浓度可以降低外周药物水平，最终将药物相关的不良反应降至最低。
[0028](7)经鼻给药TMZ
‑
DSF本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.莫唑胺联合双硫仑在制备治疗脑肿瘤药物中的应用。2.替莫唑胺联合双硫仑在制备治疗胶质瘤药物中的应用；所述替莫唑胺与双硫仑的质量比为5:0.5～5，优选为5:0.5～3，进一步优选为5:3。3.一种药物组合物，其特征在于，其活性成分包含替莫唑胺与双硫仑；所述替莫唑胺与双硫仑的质量比为5:0.5～5，优选为5:0.5～3，进一步优选为5:3。4.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂由权利要求3所述药物组合物和一种或多种药学上或食品学上可接受的辅料组成；优选的，所述药物制剂剂型是纳米乳、脂质体和凝胶，优选为凝胶，进一步优选为离子敏感型鼻用原位凝胶剂。5.权利要求4所述药物制剂的制备方法，其特征在于，所述药物制剂为离子敏感型鼻用原位凝胶剂，其制备方法包括：(1)将包合材料完全溶解于含凝胶剂材料的水溶液中，超声后得到第一混合液；(2)在步骤(1)得到的第一混合液中加入含双硫仑的有机溶液，得到第二混合液；(3)在所述第二混合液中加入含有替莫唑胺，加热搅拌，待两种药物完全溶解，有机溶剂挥发，离心，即得载替莫唑胺和双硫仑的离子敏感型鼻用原位凝胶剂；优选的，经步骤(3)制得的离子敏感型鼻用原位凝胶剂进一步采用冻干工艺制成冻干粉末；冻干工艺中采用的冷冻干燥剂，包括蔗糖、乳糖、甘露醇、葡萄糖、山梨醇和葡聚糖；所述冷冻干燥剂优选甘露醇或乳糖，用量比例为5％...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵忠熙，曲颖，李楠，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：