【技术实现步骤摘要】
双环二萜类衍生物、其制备方法和应用
[0001]本专利技术属于化学合成和生物医药领域，涉及一种双环二萜类衍生物、其制备方法和应用，尤其涉及一种双环二萜类衍生物的天然产物2
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oxokolavelool和天然产物2
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oxokolavenol的合成方法及应用。
技术介绍
[0002]非酒精性脂肪肝指无饮酒史和除其它明确损害因素而引起的肝脏内脂肪堆积。其病理过程可以从单纯性非酒精性脂肪肝逐步发展为非酒精性脂肪性肝炎，最终演变为肝纤维化、肝硬化和肝癌。非酒精性脂肪肝的发病率在国内外逐年上升，我国的患病率高达30％。大量研究表明，非酒精性脂肪肝的发生与发展与肥胖、高血脂症、Ⅱ型糖尿病、胰岛素抵抗等密切相关，患者常常伴有代谢综合征的一个或者多个病理特征，严重危害着人们的身体健康。由于非酒精性脂肪肝的发病机制较为复杂，至今尚无有效治疗药物，所以开发新的治疗脂肪肝药物迫在眉睫。
[0003]法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)，是核受体超家族中的一员，是一种调节代谢的核受体转录因子，通过调控一系列基因表达而调节全身的代谢，包括胆汁酸代谢、脂质代谢、糖代谢、抗炎、肝脏保护和抑制肠道菌群生长等。FXR还具有保护肠粘膜，调节先天性免疫以及抑制肿瘤的作用。近年来，以FXR为靶点的药物在脂肪肝、胆汁淤积性肝损伤、高胆固醇和甘油三酯血症、肥胖、Ⅱ型糖尿病、肝癌、门脉高压等方面均表现出较好的治疗作用，以FXR为靶点的药物具有广阔的应用前景。目前已知FXR激动剂均有一定的副作...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种双环二萜类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的双环二萜类衍生物包括如式I所示结构的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体：其中：R为所述的制备方法包括：步骤(12)、或步骤(11)～(12)、或步骤(10)～(11)～(12)、或步骤(9)～(10)～(11)～(12)、或步骤(8)～(9)～(10)～(11)～(12)、或步骤(7)～(8)～(9)～(10)～(11)～(12)、或步骤(6)～(7)～(8)～(9)～(10)～(11)～(12)、或步骤(5)～(6)～(7)～(8)～(9)～(10)～(11)～(12)、或步骤(4)～(5)～(6)～(7)～(8)～(9)～(10)～(11)～(12)、或步骤(3)～(4)～(5)～(6)～(7)～(8)～(9)～(10)～(11)～(12)、或步骤(2)～(3)～(4)～(5)～(6)～(7)～(8)～(9)～(10)～(11)～(12)、或步骤(1)～(2)～(3)～(4)～(5)～(6)～(7)～(8)～(9)～(10)～(11)～(12)，其中：(1)以化合物2
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18为原料，合成化合物2
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26；(2)选择性还原2
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26侧链的羰基，得到化合物2
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27；(3)对化合物2
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27进行Witting反应，得到化合物2
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14；(4)对化合物2
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14进行自由基还原反应，得到化合物2
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29；(5)对化合物2
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29进行脱乙二醇保护，得到化合物2
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13；(6)对化合物2
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13的侧链羟基进行TBS保护；得到化合物2
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30；(7)对化合物2
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30进行三氟甲磺酸化，得到化合物2
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31；(8)对化合物2
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31进行Neigishi交叉偶联反应，得到化合物2
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32；(9)对化合物2
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32进行脱TBS保护，得到化合物2
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33；(10)对化合物2
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33的侧链羟基进行氧化，得到化合物2
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12；(11)对化合物2
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12进行加成反应，得到化合物2
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34；(12)对化合物2
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34进行烯丙位氧化，得到化合物2
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11，化合物2
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11为当R为时式I所示结构的化合物；
当R为时，所述的双环二萜类衍生物的制备方法还包括：(13)对化合物2
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11进行1,3
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移位氧化烯丙位氧化，得到化合物2
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35；(14)对化合物2
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35进行选择性还原，得到化合物THG
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2即为所述的双环二萜类衍生物；其中：2.根据权利要求1所述的双环二萜类衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(12)还包括：在对化合物2
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34进行烯丙位氧化后，进行手性拆分；此时，步骤(12)得到的化合物THG
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1为天然产物2
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oxokolavelool。3.根据权利要求1或2所述的双环二萜类衍生物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括以下条件a～m中的至少一项：a：步骤(2)中，以三仲丁基硼氢化锂为还原剂，在无水四氢呋喃体系中，选择性还原化合物2
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26侧链的羰基得到化合物2
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27；b：步骤(3)中，以甲苯为溶剂，在叔丁醇钾、甲基三苯基溴化膦的条件下，化合物2
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27发生Witting反应得到化合物2
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14；c：步骤(4)中，以无水异丙醇为溶剂，苯硅烷为还原剂，叔丁基过氧化氢癸烷溶液为助还原剂，三(2,2,6,6
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四甲基
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3,5
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庚烯酸)锰为催化剂，化合物2
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14发生自由基还原反应得到化合物2
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29；d：步骤(5)中，以四氢呋喃为溶剂，在HCl水溶液的作用下，化合物2
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29脱乙二醇保护得到化合物2
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13；e：步骤(6)中，以N,N
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二甲基甲酰胺为溶剂，在叔丁基二甲基氯硅烷、咪唑的条件下，对化合物2
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13的侧链羟基进行TBS保护得到化合物2
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30；f：步骤(7)中，以四氢呋喃为溶剂，在N
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苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺和双(三甲基硅烷基)氨基钾作用下，对化合物2
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30进行三氟甲磺酸化反应得到烯醇三氟甲磺酸酯化合物2
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31；g：步骤(8)中，以四
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三苯基膦钯为催化剂，在四氢呋喃的体系中，化合物2
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31与二甲基锌发生Neigishi交叉偶联得到化合物2
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32；h：步骤(9)中，以四氢呋喃为溶剂，以化合物2
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32为原料，向体系中逐滴加入氟化氢吡啶，脱去化合物2
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32的TBS保护基得到化合物2
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33；
i：步骤(10)中，以二氯甲烷为溶剂，在戴斯
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马丁氧化剂的作用下，将化合物2
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33的侧链羟基氧化为羰基得到化合物2
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12；j：步骤(11)中，以四氢呋喃为溶剂，以化合物2
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12为原料，向反应体系逐滴加入乙烯基溴化镁，发生加成反应得到化合物2
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34；k：步骤(12)中，以苯为溶剂，在重铬酸吡啶盐为氧化剂，叔丁基过氧化氢水溶液为助氧化剂的条件下，化合物2
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34发生烯丙位氧化得到化合物2
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11；l：步骤(13)中，以二氯甲烷为溶剂，在氯铬酸吡啶盐为氧化剂的条件下，化合物2
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11发生1,3
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移位...
【专利技术属性】
技术研发人员：田平，黄诚，高顶顶，范圣洁，叶文博，石大玉，李茵，林国强，
申请(专利权)人：上海中医药大学，
类型：发明
国别省市：
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