一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用，该二萜衍生物结构如式Ⅰ所示，R1为苯基、链状脂肪烃、环状脂肪烃或含杂原子芳香环。本发明专利技术获得了一种新型二萜衍生物，制备过程简便易行，对多种肿瘤细胞增殖均有一定抑制作用，适合用于抗肿瘤药物的开发。适合用于抗肿瘤药物的开发。适合用于抗肿瘤药物的开发。

【技术实现步骤摘要】
一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于化药领域，具体涉及一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]肿瘤是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物。肿瘤尤其是恶性肿瘤是当前威胁人类生命健康的一种最主要因素，据世界卫生组织最新统计结果显示，2 020年约有1000万人死于恶性肿瘤，成为全球致死率最高的疾病之一2020年全球新发恶性肿瘤1930万例，预计2040年将增至2840万例，较2020年增加47％，其中，中等和低等人口发展指数国家的病例数增幅尤为显著，可分别达到95％和64％。当前，治疗肿瘤的方法主要有手术治疗，放射治疗和药物治疗等方法。肿瘤的药物治疗包含化学药物、基因药物以及肿瘤的靶向治疗和免疫治疗。化学药物的开发仍是当前抗肿瘤药物研发的重要方向。
[0003]化疗是化学药物治疗的简称，化学药物治疗的作用是阻止或缓解肿瘤细胞的增长。化疗药物价格相对低廉，在多数肿瘤治疗领域仍处于一线治疗地位，此外由于无需进行药物敏感性标志物的检测，适应人群更广，临床应用也更便利，是肿瘤治疗方法中不可或缺的组成部分，也是目前治疗肿瘤的最有效手段之一。传统化疗药物通常分为烷化剂、抗生素类、和抗代谢类等，主要通过干扰RNA或DNA合成以及有丝分裂等，抑制快速生长的细胞。如：干扰细胞有丝分裂的紫杉醇是20世纪下半叶举世瞩目的抗肿瘤明星化疗药物，广泛用于乳腺癌、卵巢癌和肺癌的治疗；由赛诺菲研发的作用于DNA的奥沙利铂，临床用于结肠癌和卵巢癌的治疗，销售额在2011年达到10亿欧元；抗代谢类抗肿瘤药物吉西他滨已在90多个国家获得批准使用，是非小细胞肺癌的一线药物和治疗胰腺癌的“金标准”。虽然化疗药物大大提高了恶性肿瘤的治疗效果，并有效地控制了癌肿的扩散和转移，但可选择的化疗药物非常有限，同时也会出现恶心、呕吐、脱发等副作用。为拓展可选择的化疗药物的种类，同时降低治疗过程中所产生的毒副作用。因此开发高效、低毒的化疗药物具有重要意义。

技术实现思路

[0004]为解决前述问题，本专利技术提供了一种二萜衍生物，含有作为活性成分的二萜衍生物的治疗癌症药物组合物，以及制备新型二萜衍生物的方法。
[0005]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：
[0006]一种二萜衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
[0007]式Ⅰ，
[0008]所述R1为苯基、链状脂肪烃、环状脂肪烃或含杂原子芳香环。
[0009]优选的，R1的结构为化合物3
‑
27中的一种：
[0010][0011][0012]本专利技术还提供了上述二萜衍生物的制备方法，其制备路线如下所示：
[0013][0014]经过专利技术人研究发现，上述二萜衍生物能够应用在制备治疗癌症、预防癌症和/或改善癌症症状的药物或食品中。可作为治疗癌症的药物组合物的活性成分，该要用组合物还包括溶剂或可药用载体。
[0015]上述癌症包括：妇科癌类，例如：卵巢癌、子宫颈癌、阴道癌、阴部癌、子宫/子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；内分泌癌类，例如：肾上腺皮质癌、脑垂体癌、胰癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；骨癌类，例如：骨肉瘤、尤因肉瘤、软骨肉瘤等；肺癌类，例如：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；脑和CNS肿瘤，例如：神经母细胞瘤、听神经瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、晚期结肠直肠腺癌；胃肠癌类，例如：肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌、胃癌、食道癌、小肠癌；泌尿生殖器癌类，例如：阴茎癌、翠丸癌、前列腺癌；头和颈部肿瘤类，例如：鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌；血癌类，例如：急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、儿童白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，例如：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、范禾尼贫血、再生障碍性贫血、特发性巨球蛋白血症；淋巴癌类，例如：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、周围T
‑
细胞林巴瘤、皮肤型T
‑
细胞淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，例如：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：卡波希肉瘤、儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、泌尿系统癌症，例如：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。优选用于乳腺癌、结直肠
癌、肺癌的治疗。
[0016]本专利技术的有益效果为：本专利技术获得了一种新型二萜衍生物，制备过程简便易行，对多种肿瘤细胞增殖均有一定抑制作用，适合用于抗肿瘤药物的开发。
具体实施方式
[0017]除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0018]下面结合实施例来详细说明本专利技术创造。
[0019]实施例1：二萜衍生物的制备
[0020](1)化合物3的制备：
[0021]化合物3的结构如下：
[0022]其制备过程如下：
[0023]在室温下，向截短侧耳素(化合物1，7.00g，22.1毫摩尔)的乙醇(50毫升)和水(32毫升) 的溶液中加入50％氢氧化钠水溶液(3.70毫升)。在65℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至室温并过滤，滤液用1N盐酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(200毫升)稀释；分离有机相，水相用乙酸乙酯(3
×
200毫升)萃取；合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，直接用于下一步作为化合物2。
[0024]将化合物2(200毫克，0.63毫摩尔)溶于EtOH(4毫升)，溶液为无色透明状液体。加入KOH(247.4毫克，4.41毫摩尔)，搅拌至完全溶解，溶液为淡黄色液体。加入苯甲醛(7 3.5毫克，0.693毫摩尔)，加热回流，搅拌3h后，化合物2反应完全。真空浓缩除去EtOH，用1NHCl调节反应体系pH至2
‑
3；分离有机相，水相用乙酸乙酯(3
×
20毫升)萃取；合并的有机相用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物；然后通过硅胶快速柱色谱(石油醚：乙酸乙酯＝12：1)，得到化合物3(173.4毫克，68％，白色固体)。
[0025]对化合物3进行检测，其检测结果如下：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝1. 7Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(q,J＝2.1,1.5Hz,1H),7.40(d,J＝2.1Hz,1H),7.38(d,J＝ 6.4Hz,1H),7.34(d,J＝7.3Hz,1H),6.19(dd,J＝17.8,11.1Hz,1H),5.40(dd,J＝17.8,1.4 Hz,1H),5.32(dd,J＝1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二萜衍生物，其特征在于，其结构如式Ⅰ所示：所述R1为苯基、链状脂肪烃、环状脂肪烃或含杂原子芳香环。2.根据权利要求1所述的二萜衍生物，其特征在于，R1的结构为化合物3
‑
27中的一种：
3.一种二萜衍生物的制备方法，其特征在于，其制备路线如下所示：4.权利要求1或2所述的二萜衍生物在制备治疗癌症、预防癌症和/或改善癌症症状的药物或食品中的应用。5.根据权利要求4所...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨诚，曹胜，王宁，张坤，杨光，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：