一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用技术

本发明专利技术公开了一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用，该二萜衍生物结构如式Ⅰ所示，R1为氧、羟基或酯基；R2为氧、羟基或酯基；R3为乙基或乙烯基。本发明专利技术通过半合成修饰的手段获得了一种新型二萜衍生物，制备过程简便易行，通过药理实验发现本发明专利技术提供的二萜衍生物均表现出强效的抑制多种肿瘤细胞增殖的活性，具有明显的体外和体内的抗癌活性，并且普遍不具有抗生素活性，适合用于抗肿瘤药物的开发。适合用于抗肿瘤药物的开发。适合用于抗肿瘤药物的开发。

【技术实现步骤摘要】
一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用


[0001]本专利技术属于化药领域，具体涉及一种二萜衍生物及其制备方法、药物组合物和应用。

技术介绍

[0002]二萜类化合物是一类结构复杂多样并具有重要生物活性的天然产物，广泛地分布在自然界、植物、动物、海洋生物中，是分子骨架由4个异戊二烯单位构成，含20个碳原子的化合物类群。结构显示多样性，主要类型有贝壳杉烷、克罗烷、松香烷、乌头烷等。许多二萜的含氧衍生物具有多方面的生物活性，有的已是重要的药物，如紫杉醇、穿心莲内酯、丹参酮、银杏内酯、雷公藤内酯、芫花酯及甜菊等都具有较强的生物活性。
[0003]目前没有二萜化合物衍生物抗肿瘤活性研究的报道，例如截短侧耳素在体外肿瘤细胞增殖试验中，对大多数癌细胞的杀伤能力不足，IC
50
值均大于100μM。

技术实现思路

[0004]为解决前述问题，本专利技术提供了一种二萜衍生物，含有作为活性成分的二萜衍生物的治疗癌症药物组合物，以及制备新型二萜衍生物的方法。
[0005]为了实现本专利技术的上述目的，本专利技术提供如下的技术方案：
[0006]一种二萜衍生物，其结构如式Ⅰ所示：
[0007][0008]所述R1为氧、羟基或酯基；所述R2为氧、羟基或酯基；所述R3为乙基或乙烯基。
[0009]优选的，上述二萜衍生物的具体结构如式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式
Ⅴ
或式
Ⅵ
所示：
[0010][0011]其中，R4的结构如化合物3r/>‑
26中的一种：
[0012][0013][0014]；R5的结构如化合物27
‑
38中的一种：
[0015][0016]；R6或R7的结构如化合物40
‑
43中的一种：
[0017][0018]；R8的结构如化合物44
‑
45中的一种：
[0019][0020]；R9的结构如化合物46
‑
47中的一种：
[0021][0022]本专利技术的还提供了上述二萜衍生物的制备方法，其制备路线为路线一、路线二、路线三、路线四或路线五；
[0023]路线一：
[0024][0025]路线二：
[0026][0027]路线三：
[0028][0029]路线四：
[0030][0031]路线五：
[0032][0033]经过专利技术人研究发现，上述二萜衍生物能够应用在制备治疗癌症、预防癌症和/或改善癌症症状的药物或食品中。可作为治疗癌症的药物组合物的活性成分，该要用组合物还包括溶剂或可药用载体。
[0034]上述癌症包括：妇科癌类，例如：卵巢癌、子宫颈癌、阴道癌、阴部癌、子宫/子宫内膜癌、妊娠滋养细胞肿瘤、输卵管癌、子宫肉瘤；内分泌癌类，例如：肾上腺皮质癌、脑垂体癌、胰癌、甲状腺癌、副甲状腺癌、胸腺癌、多发性内分泌肿瘤；骨癌类，例如：骨肉瘤、尤因肉瘤、软骨肉瘤等；肺癌类，例如：小细胞肺癌、非小细胞肺癌；脑和CNS肿瘤，例如：神经母细胞瘤、听神经瘤、神经胶瘤和其他脑肿瘤，脊髓肿瘤、乳癌、结肠直肠癌、晚期结肠直肠腺癌；胃肠癌类，例如：肝癌、肝外胆管癌、胃肠类癌性肿瘤、胆囊癌、胃癌、食道癌、小肠癌；泌尿生殖器癌类，例如：阴茎癌、翠丸癌、前列腺癌；头和颈部肿瘤类，例如：鼻癌、鼻窦癌、鼻咽癌、口腔癌、唇癌、唾腺癌、喉头癌、下咽癌、正咽癌；血癌类，例如：急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、儿童白血病、慢性淋巴性白血病、慢性骨髓性白血病、发状细胞性白血病、急性早幼粒细胞白血病、血浆细胞性白血病；骨髓癌血液病症，例如：骨髓分化不良症候群、骨髓增生性病症、范禾尼贫血、再生障碍性贫血、特发性巨球蛋白血症；淋巴癌类，例如：霍奇金病、非霍奇金氏淋巴瘤、周围T
‑
细胞林巴瘤、皮肤型T
‑
细胞淋巴瘤、AIDS相关性淋巴瘤；眼癌类，包括：视网膜母细胞瘤、葡萄膜黑色素瘤；皮肤癌类，例如：黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、梅克尔细胞癌；软组织肉瘤类，例如：卡波希肉瘤、儿童软组织肉瘤、成人软组织肉瘤、泌尿系统癌症，例如：肾癌维尔姆斯肿瘤、膀肤癌、尿道癌和转移性细胞癌。优选用于乳腺癌、结直肠癌、肺癌的治疗。
[0035]本专利技术的有益效果为：本专利技术通过半合成修饰的手段获得了一种新型二萜衍生
物，制备过程简便易行，通过药理实验发现本专利技术提供的二萜衍生物均表现出强效的抑制多种肿瘤细胞增殖的活性，具有明显的体外和体内的抗癌活性，并且普遍不具有抗生素活性，适合用于抗肿瘤药物的开发。
附图说明
[0036]图1所示为小鼠模型结果图，其中图1(A)为B16F10异种移植瘤体积曲线，图1(B)为定量分析肿瘤重量的情况图，图1(C)为小鼠体重定量分析情况图，图1(D)为从小鼠模型中摘除的肿瘤图像。
具体实施方式
[0037]除有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本专利技术创造所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的试验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
[0038]下面结合实施例来详细说明本专利技术创造。
[0039]实施例1：二萜衍生物的制备
[0040](1)化合物3的制备：
[0041]化合物3的结构如下：
[0042]其制备过程如下：
[0043]在室温下，向截短侧耳素1(7.00g，22.1BmmoL)的乙醇(50mL)和水(32mL)的溶液中加入50％氢氧化钠水溶液(3.70mL)。在65℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却至室温并过滤，滤液用1N盐酸酸化至pH＝2，然后用乙酸乙酯(200mL)稀释；分离有机相，水相用乙酸乙酯(3
×
200mL)萃取；合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，直接用于下一步。
[0044]在室温下，向二醇化合物2(5.50克，17.2毫摩尔)的N,N
‑
二甲基甲酰胺(60毫升)溶液中分别加入四甲基甲烷二胺(60毫升)和乙酸酐(60毫升)，在95℃下搅拌过夜后，反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(200毫升)淬灭，并用乙酸乙酯(200毫升)稀释；分离有机相，水相用乙酸乙酯(3
×
200毫升)萃取；合并的有机相用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗产物；然后通过硅胶快速柱色谱(石油醚∶乙酸乙酯＝6∶1)，得到化合物3(3.92克，68％，白色固体)。
[0045]对化合物3进行检测，其检测结果如下：熔点142
‑
143℃，[α]D21
＝
‑
62.6
°
(c 1.45,CHCl3).IR(KBr)ν
max 3563,3542,3500,2981,2929,2359,1744,1716,1455,1296,1029,996,921cm
‑1.1H NMR(400本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种二萜衍生物，其特征在于，其结构如式Ⅰ所示：所述R1为氧、羟基或酯基；所述R2为氧、羟基或酯基；所述R3为乙基或乙烯基。2.根据权利要求1所述的二萜衍生物，其特征在于，其结构如式Ⅱ、式Ⅲ、式Ⅳ、式
Ⅴ
或式
Ⅵ
所示：其中，R4的结构如化合物3
‑
26中的一种：
R5的结构如化合物27
‑
38中的一种：
R6或R7的结构如化合物40
‑
43中的一种：R8的结构如化合物44
‑
45中的一种：R9的结构如化合物46
‑
47中的一种：47中的一种：
3....

【专利技术属性】
技术研发人员：杨光，张坤，李辰，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：