SHP2与MEK1双靶点抑制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术属于药物化学领域，具体涉及SHP2与MEK1双靶点抑制剂及其制备方法与应用。含有通式I的化合物及其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、溶剂化物、多晶型物或前药。本发明专利技术将SHP2抑制剂与MEK1抑制剂通过药效团拼接策略，设计和制备出一类全新的SHP2与MEK1双靶点抑制剂，为后期开发RAS突变引起的癌症提供可能的新型药物治疗解决方案。本发明专利技术的重要意义在于提供了首个SHP2与MEK1双靶点抑制剂，通过实施例证实了SHP2抑制剂和MEK1抑制剂具有协同作用，可解决单药临床疗效差的问题。可解决单药临床疗效差的问题。可解决单药临床疗效差的问题。可解决单药临床疗效差的问题。

【技术实现步骤摘要】
SHP2与MEK1双靶点抑制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及SHP2与MEK1双靶点抑制剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]SHP2是体内广泛存在的非受体型蛋白酪氨酸磷酸酶，具有两个N末端Src同源性2结构域(N
‑
SH2和C
‑
SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。这两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。功能上，SHP2是连接多个细胞内致癌信号通路的关键枢纽，作为血小板源性生长因子(PDGF)、表皮生长因子(EGF)、成纤维细胞因子(FGF)、白细胞介素
‑
3(IL
‑
3)、白血病抑制因子(LIF)及α
‑
干扰素(INF
‑
α)等生长因子的下游信号分子，SHP2参与RAS/MARK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路、JNK通路等在内的多条信号通路。研究显示，SHP2突变或过度活化将会导致骨髓增生异常综合征、B细胞急性淋巴细胞白血病及固体瘤(肺癌、结肠癌、神经母细胞瘤、黑色素瘤、肝癌)的发生。
[0003]RAS
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RAF
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MEK
‑
ERK通路参与调节细胞生长过程，包括细胞增殖、侵袭和血管生成等，其中MEK是一种磷酸化丝裂原活化蛋白激酶的激酶，RAF被激活后C端与MEK结合并使其催化区的丝氨酸磷酸化激活MEK，级联激活ERK信号。MEK1/2是调节ERK活性的关键靶点，靶向抑制MEK1/2蛋白可特异性地抑制ERK信号输出，进而抑制癌细胞增殖。
[0004]研究发现，SHP2抑制剂与MEK1抑制剂联合给药具有较强的协同作用，如RMC
‑
4630(SHP2抑制剂)与Cobimetinib(MEK1抑制剂)已于2019年联合使用治疗实体瘤。
[0005]本专利技术将SHP2抑制剂与MEK1抑制剂通过药效团拼接策略，设计和制备出一类全新的SHP2与MEK1双靶点抑制剂，为后期开发RAS突变引起的癌症提供可能的新型药物治疗解决方案。

技术实现思路

[0006]本专利技术需解决的技术问题之一是SHP2抑制剂和MEK1抑制剂的临床疗效差的问题。因此提供一种新型含SHP2与MEK1双靶点抑制剂，为后续抗癌药物开发提供可能。
[0007]解决上述技术问题的方案如下：
[0008]如本专利技术所述一种如下式I所示的芳基螺环类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：
[0009][0010]L为键或
‑
NH
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
CO
‑
，其中m选自1、2、3、4、5或6；
[0011]R1、R2、R3、R4、R5独立地选自氢、氘原子、卤素；
[0012]或者，R4、R5与它们相连的苯环一起形成
[0013][0014]上述化合物的药学上可接受的盐为通式I的酸加成盐，其中用于成盐的酸为：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
[0015]优选地，所述的化合物为以下任一化合物：
[0016][0017][0018]上述的芳基螺环类化合物的制备方法，所述化合物的合成路线如下：
[0019][0020]其中，M为键或
‑
CO
‑
NH
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自1、2、3、4、5或6；L为键或
‑
NH
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
CO
‑
，其中m选自1、2、3、4、5或6；
[0021]R1、R2、R3、R4、R5独立地选自氢、氘原子、卤素；
[0022]或者，R4、R5与它们相连的苯环一起形成
[0023][0024]具体合成步骤如下：
[0025](1)化合物II
‑
1与II
‑
2经缩合反应得到化合物II
‑
3；
[0026](2)化合物II
‑
3脱除保护基得到化合物I。
[0027]其中，步骤(1)中缩合反应所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、乙醇、甲醇、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优选二甲亚砜；所采用的碱包括但不限于：N,N
‑
二异丙基乙胺、4
‑
甲基吗啡啉、三乙胺，优选4
‑
甲基吗啡啉；
[0028]步骤(2)中脱除保护基反应所采用的溶剂包括但不限于：苯、甲苯、乙醇、甲醇、1,4
‑
二氧六环、四氢呋喃、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、氯仿、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲亚砜或者用这些溶剂任选组成的混合溶剂，优选乙酸乙酯；所采用的试剂包括但不限于：盐酸的乙酸乙酯溶液、二氧六环的乙酸乙酯溶液，优选盐酸的乙酸乙酯溶液。
[0029]本专利技术提供了一种芳基螺环类化合物的药物组合物，所述药物组合物为由所述芳基螺环类化合物或其药学上可接受的盐、消旋体、旋光异构体或溶剂化合物作为活性成分
和药学上可接受的载体或辅料。化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、糖浆、悬浮剂、注射剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物、水合物或一种药物组合物在制备SHP2和/或MEK1抑制剂中的用途。
[0030]本专利技术提供了一种如式I所示化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物、水合物或一种药物组合物在制备用于预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
[0031]本专利技术所述的用途，其特征在于，所述的癌症为结肠癌、直肠癌、肺癌、肝癌、胃癌。
[0032]有益效果：
[0033]与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
[0034]1、本专利技术提供一类全新骨架的双靶点小分子抑制剂，结构新颖，可同时靶向SHP2与MEK1，产生抑制活性，该活性良好，解决了单独使用单靶点抑制剂临床疗效差的问题，且相较于药物联合使用策略无需多次给药，患者依从性好。
[0035]2、以典型化合物I
‑
3为例，进行分子对接，结果分析如下：
[0036](1)对MEK1蛋白对接结果进行分析
[0037]以化合物I
‑
3为例本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的芳基螺环类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其结构如下：L为键或
‑
NH
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
CO
‑
，其中m选自1、2、3、4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5独立地选自氢、氘原子、卤素；或者，R4、R5与它们相连的苯环一起形成2.一种如权利要求1所述的芳基螺环类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，所述的化合物为以下任一化合物：
3.根据权利要求1～2中任一项的芳基螺环类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为权利要求1～2中任一项的化合物与下列酸形成的酸加成盐：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、富马酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。
4.一种如权利要求1所述的芳基螺环类化合物或其药学上可接受的盐、异构体、代谢产物、前药、溶剂合物或水合物的制备方法，其特征在于，所述化合物I的合成路线如下：其中，M为键或
‑
CO
‑
NH
‑
O
‑
(CH2)
n
‑
，其中n选自1、2、3、4、5或6；L为键或
‑
NH
‑
O
‑
(CH2)
m
‑
CO
‑
，其中m选自1、2、3、4、5或6；R1、R2、R3、R4、R5独立地选自氢、氘原子、卤素；或者，R4、R5与它们相连的苯环一起形成具体合成步骤如下：(1)化合物II<...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴筱星，郝海平，王秉锐，曹丽娟，蒋晟，李文强，罗光美，陈晓禹，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：