抗凝涂层及其制备方法、应用技术

本发明专利技术涉及一种抗凝涂层及其制备方法、应用和血液接触类医疗器械。上述抗凝涂层的制备方包括如下步骤：获得非还原端端基带有醛基的肝素分子；将非还原端端基带有醛基的肝素分子与氨基化合物在还原条件下进行胺醛缩合反应，制备改性后的肝素，氨基化合物还含有反应活性基团；将改性后的肝素与反应单体混合，使改性后的肝素所含有的反应活性基团与反应单体所含有的不饱和双键进行聚合，制备聚合物；在基材表面涂布含有聚合物的溶液，再使交联基团交联固化，在基材表面形成抗凝涂层。上述抗凝涂层的制备方法能够保证肝素的抗凝血效性且对医用基材具有普适性。医用基材具有普适性。医用基材具有普适性。

【技术实现步骤摘要】
抗凝涂层及其制备方法、应用


[0001]本专利技术涉及医疗器械领域，特别是涉及一种抗凝涂层及其制备方法、应用。

技术介绍

[0002]在临床使用中，在血液接触类植入、介入医疗器械的血液接触面极易触发凝血因子激活、血小板粘附聚集、红细胞粘附和补体激活等多条凝血机制，引起凝血和形成血栓等并发症。对生物医用原材料进行抗凝涂层改性，可极大提高医疗器械的安全有效性。
[0003]肝素抗凝涂层是目前研究最为广泛、商业化最为成熟的一类抗凝涂层，此外，磷酰胆碱、白蛋白等惰性抗凝涂层也已形成了非常成功的医疗器械产品应用。肝素分子链中存在羧基、磺酸基等电负性活性基团。肝素抗凝涂层接枝技术一般可以利用这些活性基团，进行共价反应直接接枝在基材表面，或形成新的目标活性基团，比如叠氮基、氨基和双键等，再进一步连接在基材表面。但这些基于肝素分子链多点的共价连接或多点改性后的共价连接，不利于肝素分子链的对外伸展，容易隐藏肝素的五元糖环等抗凝活性位点，从而对其活性造成极大抑制，甚至有接枝到基材表面后失活的风险。
[0004]Carmeda肝素抗凝涂层采用端点接枝的方法，有利于肝素分子链抗凝活性位点的对外伸展和暴露，可以实现更微量的肝素分子和更优异的抗凝血效果。但Carmeda肝素抗凝涂层需要首先对基材表面进行极其复杂的特异目标化改性，从而极大地限制了其对基材的适用性。

技术实现思路

[0005]基于此，有必要提供一种能够保证肝素的抗凝血活性且对基材具有普适性的抗凝涂层及其制备方法。
[0006]此外，还有必要提供一种抗凝涂层的应用。
[0007]一种抗凝涂层的制备方法，包括如下步骤：获得非还原端端基带有醛基的肝素分子；将所述非还原端端基带有醛基的肝素分子与氨基化合物在还原条件下进行胺醛缩合反应，制备改性后的肝素，所述氨基化合物还含有反应活性基团；将所述改性后的肝素与反应单体混合，所述反应单体选自含有交联基团的丙烯酸酯类单体及含有交联基团的烯烃类单体中的任一种或几种，使所述改性后的肝素所含有的反应活性基团与所述反应单体所含有的不饱和双键进行聚合，制备含有所述交联基团的聚合物；及在基材表面涂布含有所述聚合物的溶液，再使所述交联基团交联固化，在所述基材表面形成抗凝涂层。
[0008]在其中一个实施例中，所述反应活性基团包括碳碳双键、碳碳三键、甲基丙烯酰氧基、环氧基、环烷基、碳氮双键及碳氮三键中的任一种或几种的组合。
[0009]在其中一个实施例中，将所述非还原端端基带有醛基的肝素分子与氨基化合物进
行胺醛缩合反应的步骤满足以下条件中的至少一个：（1）所述氨基化合物选自丙烯基胺、甲基丙烯酰胺、环丙胺、对丙烯基苯胺、对甲基丙烯基苯乙胺、异氰酸乙胺及异氰酸苯胺中的任一种或几种的组合；（2）所述氨基化合物与所述非还原端端基带有醛基的肝素分子的质量比为1：（0.5~100）；（3）所述胺醛缩合反应的过程中，还加入了还原剂，所述还原剂与所述氨基化合物的质量比为1：（1~50）；和（4）所述胺醛缩合反应的温度为30℃~60℃，时间为0.5h~3h。
[0010]在其中一个实施例中，所述交联基团包括羟基、碳碳双键、碳碳三键及硅氧基中的任一种或几种的组合。
[0011]在其中一个实施例中，使所述改性后的肝素所含有的反应活性基团与所述反应单体所含有的不饱和双键进行聚合的步骤满足以下条件中的至少一个：（1）所述反应单体选自4
‑
羟基丁基丙烯酸酯、2
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羟基乙基丙烯酸酯、3
‑
(三甲氧基甲硅基)丙烯酸丙酯、[3
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(甲基丙烯酰氧基)丙基]三甲氧基硅烷、三乙氧基乙烯基硅烷及丙烯酸丙炔酯中的任一种或几种的组合；（2）所述改性后的肝素与所述反应单体的质量比为1：（0.2~3）；（3）聚合反应的温度为60℃~90℃，聚合反应的时间为12h~48h；（4）还加入了双键化的磷酰胆碱，所述改性后的肝素、所述双键化的磷酰胆碱与所述反应单体的质量比为（0.2~1）：1：（0.2~0.6）；和（5）还加入了引发剂，参与反应的原料的总质量与所述引发剂的质量的比为（10~40）：1。
[0012]在其中一个实施例中，使所述交联基团交联固化的步骤包括：将涂布有所述聚合物的溶液的所述基材在50℃~90℃下加热交联12h~48h；或者，向涂布有所述聚合物的溶液的基材表面进行1,4
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丁二醇缩水甘油醚喷雾，然后在25℃~50℃下交联固化12h~24h；或者，将涂布有所述聚合物的溶液的所述基材在波长254nm的UV光照灯下照射交联固化1h~2h。
[0013]在其中一个实施例中，在基材表面涂布含有所述聚合物的溶液的步骤包括：将所述基材浸泡在含有所述聚合物的溶液中1min~5min，然后取出，含有所述聚合物的溶液的浓度为2%~15%。
[0014]在其中一个实施例中，获得非还原端端基带有醛基的肝素分子的步骤包括：在温度为0℃~20℃、pH为2.5~4的条件下，将肝素钠与氧化剂混合反应，获得所述非还原端端基带有醛基的肝素分子。
[0015]在其中一个实施例中，获得非还原端端基带有醛基的肝素分子的步骤满足以下条件中的至少一个：（1）所述肝素钠与所述氧化剂的质量比为100：（0.1~5）；（2）所述氧化剂选自亚硝酸钠、亚硝酸、高碘酸及高碘酸钠中的任一种或几种；和（3）反应的时间为1h~3h。
[0016]一种抗凝涂层，所述抗凝涂层由上述的抗凝涂层的制备方法制备得到。
[0017]如上述的抗凝涂层在制备血液接触类医疗器械中的应用。
[0018]上述抗凝涂层的制备方法利用非还原端端基带有醛基的肝素分子中的醛基与带有反应活性基团的氨基化合物中的氨基的单位点反应，形成了具备反应活性基团的肝素端基单活性位点，再与含有不饱和双键和交联基团的反应单体聚合，使肝素携带的反应活性基团和反应单体中的不饱和双键共价反应，形成含有交联基团的聚合物，然后将含有聚合物的溶液涂布在基材表面，实现在基材表面的均匀物理吸附。最后使聚合物的交联基团交联固化，实现在基材表面的互联网状结构而稳固接枝，从而使得上述方法能够稳定地将肝素分子固定在各类待涂层基材表面，解决了传统端点附着肝素涂层对基材的高度选择性难题，使得该方法对基材具有普适性。另外，区别于传统针对肝素羧基、磺酸基等分子链多位点的修饰改性，上述制备方法利用醛基与氨基的单位点反应，对肝素的端点进行单位点特异性改性，并实现与基材的单位点连接，充分保证了改性后肝素的抗凝血活性，相比于其他改性肝素类涂层，其全血凝集时间等抗凝性测试有明显强化。
附图说明
[0019]图1为本专利技术一实施方式的抗凝涂层的制备方法的工艺流程图；图2为实施例2~实施例4及对比例3所制备的抗凝涂层的肝素接枝密度随时间的变化曲线；图3为实施例5~实施例12、对比例1和对比例2所制备的抗凝涂层的全血凝集时间和抗血小板粘附测试结果图。
具体实施方式
[0020]为了便于理解本专利技术，下面将结合具体实施方式对本专利技术进行更本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗凝涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：获得非还原端端基带有醛基的肝素分子；将所述非还原端端基带有醛基的肝素分子与氨基化合物在还原条件下进行胺醛缩合反应，制备改性后的肝素，所述氨基化合物还含有反应活性基团；将所述改性后的肝素与反应单体混合，所述反应单体选自含有交联基团的丙烯酸酯类单体及含有交联基团的烯烃类单体中的任一种或几种，使所述改性后的肝素所含有的反应活性基团与所述反应单体所含有的不饱和双键进行聚合，制备含有所述交联基团的聚合物；及在基材表面涂布含有所述聚合物的溶液，再使所述交联基团交联固化，在所述基材表面形成抗凝涂层。2.根据权利要求1所述的抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述反应活性基团包括碳碳双键、碳碳三键、甲基丙烯酰氧基、环氧基、环烷基、碳氮双键及碳氮三键中的任一种或几种的组合。3.根据权利要求1或2所述的抗凝涂层的制备方法，其特征在于，将所述非还原端端基带有醛基的肝素分子与氨基化合物进行胺醛缩合反应的步骤满足以下条件中的至少一个：（1）所述氨基化合物选自丙烯基胺、甲基丙烯酰胺、环丙胺、对丙烯基苯胺、对甲基丙烯基苯乙胺、异氰酸乙胺及异氰酸苯胺中的任一种或几种的组合；（2）所述氨基化合物与所述非还原端端基带有醛基的肝素分子的质量比为1：（0.5~100）；（3）所述胺醛缩合反应的过程中，还加入了还原剂，所述还原剂与所述氨基化合物的质量比为1：（1~50）；和（4）所述胺醛缩合反应的温度为30℃~60℃，时间为0.5h~3h。4.根据权利要求1所述的抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述交联基团包括羟基、碳碳双键、碳碳三键及硅氧基中的任一种或几种的组合。5.根据权利要求1或4所述的抗凝涂层的制备方法，其特征在于，使所述改性后的肝素所含有的反应活性基团与所述反应单体所含有的不饱和双键进行聚合的步骤满足以下条件中的至少一个：（1）所述反应单体选自4
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羟基丁基丙烯酸酯、2
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羟基乙基丙烯酸酯、3
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(三甲氧基甲硅基)丙烯酸丙酯、[3
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(甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：陆威，毛泉山，康亚红，王伟杰，张媛婷，楚艳杰，姜洪焱，
申请(专利权)人：上海发微医用材料有限公司，
类型：发明
国别省市：