【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医疗器械领域，特别是涉及一种肝素抗凝涂层及其制备方法和应用。
技术介绍
1、血液接触类医疗器械在当前临床诊疗中应用非常广泛，如血管支架、瓣膜、导管导丝、体外膜肺氧合(ecmo)等。但是这类医疗器械的构成材料的生物相容性较差，直接与血液接触会导致蛋白质吸附到表面，并与血小板上的糖蛋白受体结合，导致血小板活化、凝血级联以及补体激活，最终引发血栓的形成。在临床治疗中，通过注射肝素、氯吡格雷等抗凝药物可以起到抗血栓的效果，但全身化抗凝治疗也会提高出血风险。因此，直接在医疗器械表面涂覆抗凝涂层以实现局部抗凝是一种非常直接有效的方法。
2、最常用的抗凝涂层是肝素类涂层，即将肝素固定在涂层表面，利用肝素可与抗凝血酶ⅲ结合、使凝血因子失活的特性，从而实现医疗器械的抗凝效果。目前，肝素类抗凝涂层常用的制备方法是共价结合法和端点固定法。共价结合法是指利用肝素本身带有的羧基、羟基、胺磺基等活性基团和材料表面的氨基、羧基等基团反应。但这种方法制备的涂层会导致肝素的生物活性下降，并且在反应过程中静电吸附作用很强，会影响反应的进程。端点固定法是指将肝素部分氧化降解后，产生末端带有醛基的肝素片段，然后利用醛基和材料表面的活性氨基反应生成席夫碱，最后用硼氢化钠等还原剂还原为稳定的共价键。这种方法中肝素端基与材料表面连接，避免了肝素生物活性受到影响，但由于只有端基与材料表面共价连接，在器械使用过程中，肝素仍容易发生脱落。
技术实现思路
1、基于此，有必要提供一种能够在保证肝素生物活性的同时
2、此外，还有必要提供一种肝素抗凝涂层及其应用。
3、一种肝素抗凝涂层的制备方法，包括如下步骤：
4、用含双键的羧酸、含双键的酸酐、含双键的环氧化合物或含双键的酰胺化合物对肝素进行改性，使所述肝素携带双键；及
5、用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理，使得所述基材上产生活性自由基，并使所述改性后的肝素所携带的双键与所述基材上的活性自由基发生自由基聚合，在所述基材上形成肝素抗凝涂层；所述基材为含有氢原子的生物材料。
6、在其中一个实施例中，所述用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理的步骤包括：
7、在所述基材表面涂布含有所述夺氢型光引发剂的第一溶液，在保护气氛下进行第一次光照处理，然后在第一次光照处理后的所述基材表面布上含有所述改性后的肝素的第二溶液，在保护气氛下进行第二次光照处理。
8、在其中一个实施例中，在所述第一溶液中，所述夺氢型光引发剂的浓度为0.1mg/ml～5mg/ml；及/或，
9、在所述第二溶液中，所述改性后的肝素的浓度为1mg/ml～10mg/ml。
10、在其中一个实施例中，所述用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理的步骤至少包括以下一种情形：
11、1)所述第一次光照处理的时间为20min～60min；
12、2)所述第二次光照处理的时间为0.5h～5h；
13、3)所述第一次光照处理的光照强度为10mw/cm2～1000mw/cm2；
14、4)所述第二次光照处理的光照强度为10mw/cm2～1000mw/cm2。
15、在其中一个实施例中，所述第一溶液所用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、苯、正己烷及环己烷中的至少一种；及/或，
16、所述第二溶液所用的溶剂为水。
17、在其中一个实施例中，在所述基材表面涂布含有所述夺氢型光引发剂的第一溶液的步骤之后，在所述第一次光照处理的步骤之前，还包括：在所述基材布有所述第一溶液的一侧表面盖设石英玻璃片；及/或，
18、在第一次光照处理后的所述基材表面涂布含有所述改性后的肝素的第二溶液的步骤之后，在所述第二次光照处理的步骤之前，还包括：在所述基材布有所述第二溶液的一侧表面盖设石英玻璃片。
19、在其中一个实施例中，所述用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理的步骤包括：
20、在所述基材表面布上含有所述改性后的肝素和所述夺氢型光引发剂的第三溶液，然后在保护气氛下进行光照处理；所述第三溶液所用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺及乙腈中的至少一种。
21、在其中一个实施例中，在所述第三溶液中，所述改性后的肝素的浓度为1mg/ml～10mg/ml；及/或，
22、所述改性后的肝素与所述夺氢型光引发剂的质量比为1:(0.05～0.5)。
23、在其中一个实施例中，所述用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理的步骤至少包括以下一种情形：
24、1)光照处理的时间为0.5h～5h；
25、2)用紫外光或可见光进行光照处理；
26、3)光照处理的光照强度为10mw/cm2～1000mw/cm2；
27、4)在所述基材表面布上含有所述改性后的肝素和所述夺氢型光引发剂的第一溶液的步骤之后，在所述光照处理的步骤之前，还包括：在所述基材布有所述第一溶液的一侧表面盖设石英玻璃片。
28、在其中一个实施例中，所述基材选自涤纶、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚醚醚酮、聚氨酯、硅橡胶、聚己内酯、聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物及聚甲基戊烯中的任一种或几种的组合；及/或，
29、所述夺氢型光引发剂选自二苯甲酮类引发剂、氧杂蒽酮类引发剂及硫杂蒽酮类引发剂中的至少一种。
30、在其中一个实施例中，在所述用含双键的羧酸或含双键的酸酐对肝素进行改性的步骤中，将所述肝素与所述含双键的羧酸或所述含双键的酸酐在碱性溶液中反应3h～8h，所述肝素与所述含双键的羧酸或所述含双键的酸酐的质量比为1:(0.05～0.5)；或，
31、在所述用含双键的环氧化合物对肝素进行改性的步骤中，将所述肝素与所述含双键的环氧化合物在ph为7～8的溶液中反应3天～8天，所述肝素与所述含双键的环氧化合物的质量比为1:(0.3～1)；或，
32、在所述用含双键的酰胺化合物对肝素进行改性的步骤中，将所述肝素与所述含双键的酰胺化合物在活化剂和缩合剂的作用下，在0℃～4℃下搅拌反应3h～8h，所述肝素、所述含双键的酰胺化合物、所述活化剂及所述缩合剂的质量比为(1～1.2):(0.8～1):(0.8～1):(0.8～1.2)。
33、在其中一个实施例中，所述含双键的羧酸的通式为chx＝cy-l-cooz，其中，x为氢或苯基，y为氢、c1～c6的烷基或卤素取代的c1～c6的烷基，l为二价连接基，z为氢或钠；
34、所述含双键的酸酐的通式为r4-c(＝o)o-c(＝o)-r5，r4和r5中至少一个为c2～c6的烯基，或者，r4和r5形成5～7元单环，所述5～7元单环含有碳碳双键或者具有含碳碳双键的取代基；
【技术保护点】
1.一种肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理的步骤包括：
3.根据权利要求2所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述第一溶液中，所述夺氢型光引发剂的浓度为0.1mg/mL～5mg/mL；及/或，
4.根据权利要求2所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理的步骤至少包括以下一种情形：
5.根据权利要求2所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述第一溶液所用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、N,N’-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、苯、正己烷及环己烷中的至少一种；及/或，
6.根据权利要求2所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述基材表面布上含有所述夺氢型光引发剂的第一溶液的步骤之后，在所述第一次光照处理的步骤之前，还包括：在所述基材布有所述第一溶液的一侧表面盖设石英玻璃片；及/或，
7.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层
8.根据权利要求7所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述第三溶液中，所述改性后的肝素的浓度为1mg/mL～10mg/mL；及/或，
9.根据权利要求7所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理的步骤至少包括以下一种情形：
10.根据权利要求1～9任一项所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述基材选自涤纶、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、聚醚醚酮、聚氨酯、硅橡胶、聚己内酯、聚乳酸、乙交酯-丙交酯共聚物及聚甲基戊烯中的任一种或者几种的组合；及/或，
11.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述用含双键的羧酸或含双键的酸酐对肝素进行改性的步骤中，将所述肝素与所述含双键的羧酸或所述含双键的酸酐在碱性溶液中反应3h～8h，所述肝素与所述含双键的羧酸或所述含双键的酸酐的质量比为1:(0.05～0.5)；或，
12.根据权利要求1或11所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述含双键的羧酸的通式为CHX＝CY-L-COOZ，其中，X为氢或苯基，Y为氢、C1～C6的烷基或卤素取代的C1～C6的烷基，L为二价连接基，Z为氢或钠；
13.一种肝素抗凝涂层，其特征在于，所述肝素抗凝涂层包括通过多个用羧酸、酸酐、环氧化合物或酰胺化合物改性后的肝素分子，多个所述改性后的肝素分子彼此间通过碳碳键连接；
14.如权利要求13所述的肝素抗凝涂层在制备血液接触类医疗器材中的应用。
...【技术特征摘要】
1.一种肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理的步骤包括：
3.根据权利要求2所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述第一溶液中，所述夺氢型光引发剂的浓度为0.1mg/ml～5mg/ml；及/或，
4.根据权利要求2所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理的步骤至少包括以下一种情形：
5.根据权利要求2所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述第一溶液所用的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、四氢呋喃、n,n’-二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯、苯、正己烷及环己烷中的至少一种；及/或，
6.根据权利要求2所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述基材表面布上含有所述夺氢型光引发剂的第一溶液的步骤之后，在所述第一次光照处理的步骤之前，还包括：在所述基材布有所述第一溶液的一侧表面盖设石英玻璃片；及/或，
7.根据权利要求1所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，所述用改性后的肝素和夺氢型光引发剂对基材处理的步骤包括：
8.根据权利要求7所述的肝素抗凝涂层的制备方法，其特征在于，在所述第三溶液中，所述改性后的肝素的浓度为1mg/ml～...
【专利技术属性】
技术研发人员：王伟杰，张媛婷，李士阳，康亚红，姜洪焱，
申请(专利权)人：上海发微医用材料有限公司，
类型：发明
国别省市：
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