抗CD103抗体制造技术

本发明专利技术涉及抗CD 103抗体，以及这些抗体在疾病的诊断、预后、监测以及治疗中的用途。还公开了一种显像剂，所述显像剂包含所述抗CD 103抗体和可检测标记，其中所述抗体不阻断CD 103结合至E

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗CD103抗体
相关申请本申请要求2020年4月30日提交的美国临时申请序列号62/704,258的优先权权益，所述临时申请以全文引用的方式并入本文中。
专利

本专利技术涉及抗CD103抗体，以及这些抗体在疾病的诊断、预后、监测以及治疗中的用途。专利技术背景CD103(整合素αE)为在固有层T细胞、上皮树突细胞、固有层源性树突细胞的亚群以及外周淋巴细胞的小子集上表达的I型膜蛋白。T
reg
细胞表达高水平的CD103。成熟CD103蛋白可裂解成2个链：150kD(C端)链和25kD(N端)链，这2个链通过二硫键保持连接。CD103与β7整合素组合形成αE/β7异二聚体，其代表已知为人粘膜淋巴细胞
‑
1抗原的E
‑
钙粘蛋白结合整合素。免疫检查点蛋白的鉴定和了解以及其在免疫反应中的作用代表癌症疗法的突破点。有了这个发现，工作就集中于阻断免疫检查点路径，以求活化被认为在刺激有用抗肿瘤反应中无效的定向于癌细胞的T细胞。2011年，美国食品和药物管理局(FDA)批准伊匹单抗(Ipilimumab)用于治疗转移性黑素瘤，伊匹单抗是一种结合至CTLA
‑
4并且在功能上将其阻断的抗体。紧跟在伊匹单抗之后，还批准了靶向程序化细胞死亡
‑
1(PD
‑
1)受体的抗体以及其存在于许多癌细胞上的配体程序化死亡
‑
配体1(PD
‑
L1)。这些检查点抑制剂已引起癌症疗法的革命。尽管显著临床益处是归因于靶向免疫检查点路径的免疫疗法，但大多数癌症患者未能对检查点抑制剂作出反应。特别地，研究表明在患者中检查点抑制可能不充足，从而展示有限的功能T细胞向肿瘤环境中的浸润。此外，虽然T细胞可在肿瘤团块周围的组织中累积，但它们自身可能不与肿瘤细胞相互作用。尽管它们能够产生T细胞特异性趋化因子并且呈递抗原以及共刺激或抑制信号，但使肿瘤相关抗原呈递细胞呈现最佳姿态以形成抗肿瘤效应子免疫性。组织驻留树突细胞由两个功能特化子集组成：参与CD8
+
T细胞的启动和细胞相关抗原交叉呈递至所述T细胞的CD103
+
‑
CD8
+
DC，以及更有效驱动CD4
+
辅助T细胞反应的CD11b
+
DC。CD103
+
‑
CD8
+
DC谱系的I型干扰素产生控制自发T细胞针对肿瘤抗原的启动。因此，肿瘤相关骨髓样区室的组成可能在对检查点阻断剂的肿瘤反应中发挥主要作用。在癌症患者中所报道的CD103
+
肿瘤浸润性T淋巴细胞与改善的临床结果的关联突出了对癌症特异性淋巴细胞的表达特征以及它们对将来免疫疗法的暗示具有清楚并且全面的了解的需要。

技术实现思路

在第一方面中，本专利技术提供了包含以下指定的结构和功能特征的抗CD103抗体和
其抗原结合片段。在各种实施方案中，本专利技术提供了一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包含：a.重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:1的氨基酸序列，b.重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:2的氨基酸序列，c.重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:3的氨基酸序列，d.轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:4的氨基酸序列，e.轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及f.轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:6的氨基酸序列；或g.重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:9的氨基酸序列，h.重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:10的氨基酸序列，i.重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:11的氨基酸序列，j.轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:12的氨基酸序列，k.轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:13的氨基酸序列，以及l.轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:14的氨基酸序列；或m.重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:17的氨基酸序列，n.重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:18的氨基酸序列，o.重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:19的氨基酸序列，p.轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:20的氨基酸序列，q.轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:21的氨基酸序列，以及
r.轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:22的氨基酸序列；或s.重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:25的氨基酸序列，t.重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:26的氨基酸序列，u.重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:27的氨基酸序列，v.轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含以下中的一者或多者以及任选每一者：a.重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:1的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:1的氨基酸序列，b.重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:2的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:2的氨基酸序列，c.重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:3的氨基酸序列，d.轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:4的氨基酸序列，e.轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:5的氨基酸序列，以及f.轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:6的氨基酸序列。2.一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含以下中的一者或多者以及任选每一者：a.重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:9的氨基酸序列，b.重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:10的氨基酸序列，c.重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:11的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:11的氨基酸序列，d.轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:12的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:12的氨基酸序列，e.轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:13的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:13的氨基酸序列，以及f.轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含SEQ ID NO:14的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:14的氨基酸序列。3.一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含以下中的一者或多者以及任选每一者：a.重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:17的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:17的氨基酸序列，b.重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:18的氨基酸序列，c.重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:19的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:19的氨基酸序列，d.轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:20的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:20的氨基酸序列，e.轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或因1、2或3
个保守取代而不同于SEQ ID NO:21的氨基酸序列，以及f.轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含SEQ ID NO:22的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:22的氨基酸序列。4.一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含以下中的一者或多者以及任选每一者：a.重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:25的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:25的氨基酸序列，b.重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:26的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:26的氨基酸序列，c.重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:27的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:27的氨基酸序列，d.轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:28的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:28的氨基酸序列，e.轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:29的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:29的氨基酸序列，以及f.轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含SEQ ID NO:30的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:30的氨基酸序列。5.一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段包含以下中的一者或多者以及任选每一者：a.重链可变区CDR1，所述重链可变区CDR1包含SEQ ID NO:33的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:33的氨基酸序列，b.重链可变区CDR2，所述重链可变区CDR2包含SEQ ID NO:34的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:34的氨基酸序列，c.重链可变区CDR3，所述重链可变区CDR3包含SEQ ID NO:35的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:35的氨基酸序列，d.轻链可变区CDR1，所述轻链可变区CDR1包含SEQ ID NO:36的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:36的氨基酸序列，e.轻链可变区CDR2，所述轻链可变区CDR2包含SEQ ID NO:37的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:37的氨基酸序列，以及f.轻链可变区CDR3，所述轻链可变区CDR3包含SEQ ID NO:38的氨基酸序列或因1、2或3个保守取代而不同于SEQ ID NO:38的氨基酸序列。6.一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段的重链包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列，并且所述抗体或抗原结合片段的轻链包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列。7.一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段的重链包含SEQ ID NO:15的氨基酸序列，并且所述抗体或抗原结合片段的轻链包含SEQ ID NO:16的氨基酸序列。8.一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段的重链包含SEQ ID NO:23的氨基酸序列，并且所述抗体或抗原结合片段的轻链包含SEQ ID NO:
24的氨基酸序列。9.一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段的重链包含SEQ ID NO:31的氨基酸序列，并且所述抗体或抗原结合片段的轻链包含SEQ ID NO:32的氨基酸序列。10.一种结合至人CD103的抗体或其抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段的重链包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列，并且所述抗体或抗原结合片段的轻链包含SEQ ID NO:40的氨基酸序列。11.如权利要求1
‑
10中的一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体为完整IgG。12.如权利要求1
‑
10中的一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体为scFv、Fab或F(ab
’
)2。13.如权利要求1
‑
10中的一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含野生型或突变IgG2 Fc区。14.如权利要求1
‑
10中的一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含突变IgG1 Fc区。15.如权利要求1
‑
10中的一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体包含突变IgG4 Fc区。16.一种抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段与根据权利要求1
‑
10中的一项所述的抗体结合至人CD103的相同表位。17.如权利要求1
‑
10中任一项所述的抗体或抗原结合片段，其中所述抗体或抗原结合片段为人源化的。18.一种或多种核酸，所述一种或多种核酸编码根据权利要求1
‑
17中的一项所述的抗体。19.一种表达系统，所述表达系统包含编...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：格罗宁根大学格罗宁根学术医院，
类型：发明
国别省市：