结合人IL-4R的抗体、其抗原结合片段及其医药用途制造技术

本公开涉及结合人IL

【技术实现步骤摘要】
结合人IL
‑
4R的抗体、其抗原结合片段及其医药用途
[0001]本申请是申请号为201980050263.4，申请日为2019年08月23日，专利技术名称为“结合人IL
‑
4R的抗体、其抗原结合片段及其医药用途”的中国专利申请的分案申请。
[0002]本申请要求2018年08月24日提交的中国申请CN201810971269.2、2018年12月04日提交的中国申请CN201811472752.2、2019年03月22日提交的中国申请CN201910221311.3、2019年05月15日提交的中国申请CN201910401923.0的优先权。前述申请各自以全文引用的方式并入在此。


[0003]本公开涉及一种结合人IL
‑
4R的抗体，以及其抗原结合片段，本公开还涉及一种嵌合抗体或人源化抗体，其包含来自所述抗体的CDR区，以及包含结合人IL
‑
4R的抗体及其抗原结合片段的药物组合物，以及其作为治疗自身免疫疾病药物的用途。

技术介绍

[0004]过敏性疾病是严重的医学病症，包括：非危及生命的过敏反应，其经过一段时间可治愈；以及，可危及生命的过敏性疾病。
[0005]目前治疗过敏的方法包括避免过敏原、针对症状的药理学治疗、以及用过敏原特异性的免疫治疗进行预防。
[0006]白细胞介素
‑
4(IL
‑
4，又称为B细胞刺激因子或BSF
‑
1)，其响应低浓度的抗表面免疫球蛋白抗体，刺激B细胞增殖的能力得到表征。IL
‑
4己被证明具有广泛的生物活性，包括对T细胞、肥大细胞、粒细胞、巨核细胞和红细胞等起到生长刺激。IL
‑
4诱导MHC
‑
II在静息B细胞中的表达，并通过激活的B细胞增强免疫球蛋白IgE和IgG1的分泌。
[0007]IL
‑
4的生物活性是由特定的细胞表面IL
‑
4受体(IL
‑
4R)介导的。IL
‑
4受体(IL
‑
4R)由802个氨基酸残基组成，在T细胞、B细胞、胸腺细胞、骨髓细胞、巨噬细胞和肥大细胞表面都有IL
‑
4R表达。IL
‑
4R的α链同时也是IL
‑
13受体(IL
‑
13R)的组成部分，因此IL
‑
4R也可介导IL
‑
13的生物活性。在受试者接触过敏原或过敏症状出现之前、期间或之后，作为新的治疗方法，可施用含有IL
‑
4R拮抗剂的药物及其组合物。
[0008]目前各国已有多家制药公司正在研发针对IL
‑
4R的单克隆抗体，用于治疗与其相关的各类过敏性疾病。相关专利申请如WO2010053751、WO2001092340、WO2008054606、WO2014031610等。其中赛诺菲旗下再生元公司(Regeneron)研发的哮喘药物度匹鲁单抗(dupilumab)已获批上市用于皮炎适应症，对于哮喘适应症，也已完成III期临床试验，并进入上市报批阶段。
[0009]目前已有的治疗策略，疗效不佳，或具有较大风险。因此，本领域仍需要提供高选择性、高生物活性的结合人IL
‑
4R的抗体，其以高亲和性与人IL
‑
4R结合并能够中和IL
‑
4R的生物活性(包括阻断与IL
‑
4R的结合)，从而提供能够治疗IL
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4R介导的过敏性疾病的药物及其组合物、以及治疗方法。

技术实现思路

[0010]本文的一些实施方案中，提供特异性结合IL
‑
4R的抗体(也作结合人IL
‑
4R的抗体、抗人IL
‑
4R的抗体)或其抗原结合片段，其中重链可变区，包含：
[0011](I)分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3或与SEQ ID NO：3、4、5所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别具有3、2或1个氨基酸差异的HCDR变体；或
[0012](II)分别如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3或与SEQ ID NO：11、12、13所示的HCDR1、HCDR2、HCDR3分别具有3、2或1个氨基酸差异的HCDR变体；
[0013]和/或轻链可变区，包含：
[0014](I)分别如SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3或与SEQ ID NO：6、7、8所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别具有3、2或1个氨基酸差异的LCDR变体；或
[0015](II)分别如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3或与SEQ ID NO：14、15、16所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别具有3、2或1个氨基酸差异的LCDR变体；或
[0016](III)分别如SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：40所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3或与SEQ ID NO：38、7、40所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别具有3、2或1个氨基酸差异的LCDR变体；或
[0017](IV)分别如SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：39和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3或与SEQ ID NO：42、39、8所示的LCDR1、LCDR2、LCDR3分别具有3、2或1个氨基酸差异的LCDR变体。
[0018]在一些实施方案中，结合人IL
‑
4R的抗体或其抗原结合片段包含选自以下(I)至(IV)中的任一项：
[0019](I)重链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和
[0020]轻链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
[0021](II)重链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ IDNO：13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和
[0022]轻链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；
[0023](III)重链可变区，其包含分别如SEQ I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种抗IL
‑
4R抗体或其抗原结合片段，其中：重链可变区，包含：(I)分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；或(II)分别如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ ID NO：13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和/或，轻链可变区，包含：(I)分别如SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或(II)分别如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或(III)分别如SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：40所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；或(IV)分别如SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：39和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。2.根据权利要求1所述的抗IL
‑
4R抗体或其抗原结合片段，其包含选自以下(I)至(IV)中的任一项：(I)重链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ ID NO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：6、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；(II)重链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：11、SEQ ID NO：12和SEQ IDNO：13所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：14、SEQ ID NO：15和SEQ ID NO：16所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；(III)重链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ IDNO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：38、SEQ ID NO：7和SEQ ID NO：40所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3；(IV)重链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：3、SEQ ID NO：4和SEQ IDNO：5所示的HCDR1、HCDR2和HCDR3；和轻链可变区，其包含分别如SEQ ID NO：42、SEQ ID NO：39和SEQ ID NO：8所示的LCDR1、LCDR2和LCDR3。3.根据权利要求1
‑
2任一项所述的抗IL
‑
4R抗体或其抗原结合片段，其进一步包含选自以下的片段或其组合：
‑
源自人种系轻链IGKV3
‑
11*01的FR区序列；
‑
源自与人种系轻链IGKV3
‑
11*01的FR区具有至少95％同一性的回复突变序列；优选地，所述的回复突变选自L46P、L47W、F71Y中的一个或组合；和/或，所述的抗IL
‑
4R抗体或其抗原结合片段进一步包含选自以下的片段或其组合：
‑
源自人种系重链IGHV3
‑
48*01的FR区序列；
‑
源自与人种系重链IGHV3
‑
48*01的FR区具有至少95％同一性的回复突变序列；优选地，所述的回复突变选自S49A、F67S、A93T中的一个或组合。
4.根据权利要求1
‑
2任一项所述的抗IL
‑
4R抗体或其抗原结合片段，其进一步包含选自以下的片段或其组合：
‑
源自人种系轻链IGKV2D
‑
29*01的FR区序列；
‑
源自与人种系轻链IGKV2D
‑
29*01的FR区具有至少95％同一性的回复突变序列；优选地，所述的回复突变选自M4L和/或V58I；和/或，所述的抗IL
‑
4R抗体或其抗原结合片段进一步包含选自以下的片段或其组合：
‑
源自人种系重链IGHV1
‑
2*02的FR区序列；
‑
源自与人种系重链IGHV1
‑
2*02的FR区具有至少95％同一性的回复突变序列；优选地，所述的回复突变选自M69L、R71I、T73K、R94K中的一个或组合。5.根据权利要求1
‑
2任一项所述的抗IL
‑
4R抗体或其抗原结合片段，其中：所述抗原结合片段选自：Fab、Fab
’‑
SH、Fv、scFv、(Fab
’
)2片段；所述抗体的重链可变区包含人源IgG1、IgG2、IgG3或IgG4或其变体的重链框架区；优选地，所述抗体的重链可变区包含人源IgG1、IgG2或IgG4的重链框架区；更优选地，所述抗体的重链可变区包含人源IgG4的重链框架区。6.根据权利要求1
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2任一项所述的抗IL
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4R抗体或其抗原结合片段，其中：重链可变区，包含：(I)如SEQ ID NO：1所示或与SEQ ID NO：1具有至少90％、95％、98％、99％同一性的序列；或(II)如SEQ ID NO：9所示或与SEQ ID NO：9具有至少90％、95％、98％、99％同一性的序列；或(III)如SEQ ID NO：43所示或与SEQ ID NO：43具有至少90％、95％、98％、99％同一性的序列；和/或，轻链可变区，包含：(I)如SEQ ID NO：2所示或与SEQ ID NO：2具有至少90％、95％、98％、99％同一性的序列；或(II)如SEQ ID NO：10所示或与SEQ ID NO：10具有至少90％、95％、98％、99％同一性的序列；或(III)如SEQ ID NO：37所示或与SEQ ID NO：37具有至少90％、95％、98％、99％同一性的序列；或(IV)如SEQ ID NO：41所示或与SEQ ID ...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖成，徐祖朋，蒋家骅，张连山，钱雪明，滕菲，
申请(专利权)人：上海恒瑞医药有限公司，
类型：发明
国别省市：