一种瑞戈非尼的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种瑞戈非尼的纯化方法，属于药物化学技术领域。本发明专利技术的瑞戈非尼的纯化方法包括以下步骤：将瑞戈非尼溶解在热溶剂中得到瑞戈非尼溶液；蒸除部分溶剂，而后回流析晶；停止回流，采用以下方式中的一种或几种继续析晶：蒸除溶剂、降温、添加反溶剂；析晶完毕后，固液分离，干燥，即得瑞戈非尼。本发明专利技术创造性地采用蒸除部分溶剂后回流析晶，再用其他方法继续析晶的方法对瑞戈非尼进行纯化，不仅有效降低遗传毒性杂质A的含量，同时对其他杂质也具有较好的去除效果。采用本发明专利技术方法纯化得到的瑞戈非尼具有良好的晶形。到的瑞戈非尼具有良好的晶形。到的瑞戈非尼具有良好的晶形。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞戈非尼的纯化方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种瑞戈非尼的纯化方法。

技术介绍

[0002]瑞戈非尼(Regorafenib)，化学名为4
‑
[4
‑
({[4
‑
氯
‑3‑
(三氟甲基)苯基]氨基甲酰}氨基)
‑3‑
氟苯氧基]‑
N
‑
甲基吡啶
‑2‑
甲酰胺。其化学式为C
21
H
15
ClF4N4O3，相对分子质量为482.82，结构如式1所示：
[0003][0004]在瑞戈非尼的制备过程中，会产生如式2所示的杂质A(遗传毒性杂质)，化学名为4
‑
(4
‑
氨基
‑3‑
氟苯氧基)吡啶
‑2‑
羧酸甲胺。
[0005][0006]杂质A是合成瑞戈非尼的重要中间体，同时也是降解杂质，该杂质在原料药和制剂产品中普遍存在，可能在瑞戈非尼的缩合步骤因反应不完全而残留，也可能本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1.将瑞戈非尼粗品溶解在热溶剂中得到瑞戈非尼溶液；步骤2.将瑞戈非尼溶液蒸除部分溶剂，而后回流析晶；步骤3.停止回流，采用以下方式中的一种或几种继续析晶：蒸除溶剂、降温、添加反溶剂；步骤4.析晶完毕后，固液分离，干燥，即得瑞戈非尼。2.根据权利要求1所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤1中的溶剂选自一种酮类溶剂或多种酮类溶剂组成的混合溶剂；优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮、丁酮、甲基异丁基甲酮中一种或多种组成的混合溶剂；更优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮或丁酮；进一步优选地，步骤1中的溶剂选自丙酮。3.根据权利要求1或2所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤1中，瑞戈非尼粗品与热溶剂的质量体积比以g：mL计，为1：15～30，优选为1：15～25或1：30；更优选为1:15、1:18、1:20、1:22、1:24、1:25、1:28。4.根据权利要求1至3任一项所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤2中，瑞戈非尼溶液蒸除溶剂至剩余体积为瑞戈非尼粗品质量的7～10倍后回流析晶，其中质量单位为g时，体积单位为mL；优选地，蒸除溶剂至剩余体积为瑞戈非尼粗品质量的7倍或8倍或10倍后回流析晶。5.根据权利要求1至4任一项所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤2中，回流析晶的时间为0.5～3小时，优选为0.5～1.5h。6.根据权利要求1至5任一项所述的一种瑞戈非尼的纯化方法，其特征在于，步骤3中所述的反溶剂选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯中的一种；优选地为乙酸乙酯。7.根据权...

【专利技术属性】
技术研发人员：李宏名，张娇，吴转，王天明，林羿成，韩增影，赵栋，王晶翼，
申请(专利权)人：四川科伦药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：