一种可见光驱动的N-取代异烟酰胺类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种可见光驱动的N

【技术实现步骤摘要】
一种可见光驱动的N
‑
取代异烟酰胺类化合物的合成方法


[0001]本专利技术属于异烟酰胺类化合物的合成
，具体涉及一种可见光驱动的N
‑
取代异烟酰胺类化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]N
‑
取代的异烟酰胺片段广泛存在于候选药物、天然化合物和功能材料中。它可以赋予化合物优良的药理特性，如提高与靶蛋白的亲和力、溶解度和药代动力学特性。例如，在治疗RAS突变肿瘤的RAF抑制剂和阻止炎症细胞因子分泌的G
‑
蛋白偶联胆汁酸受体(GPBAR1)激动剂中都含有该药效团(J.Med.Chem.2020,63,2013
‑
2027；J.Med.Chem.2014,57,10343
‑
10354)。因此，开发构建N
‑
取代异烟酰胺的方法对合成化学和制药工业具有重要的理论意义和应用价值。
[0003]目前，构建该片段最常用的策略是异烟酸与胺在过量脱水剂(如EDC或DCC)作用下的缩合反应，或者使用氯化亚砜预活化羧酸为酰氯(J.Med.Chem.2015,58,1298
‑
1306；J.Med.Chem.2009,52,5880
‑
5895；J.Org.Chem.1999,64,8546
‑
8556)。这些方法常常存在收率低、纯化困难、操作繁琐和大位阻产物合成困难等问题。因此，开发一种可见光驱动、条件温和且无过渡金属参与的N
‑/>取代的异烟酰胺类化合物的合成新方法具有重要的意义。

技术实现思路

[0004]本专利技术解决的技术问题是提供了一种无过渡金属参与且无外加氧化剂的可见光驱动的N
‑
取代异烟酰胺类化合物的合成方法，该方法能够有效解决目前N
‑
取代异烟酰胺类化合物合成中纯化困难、操作繁琐和大位阻产物合成困难等问题。
[0005]本专利技术为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种可见光驱动的N
‑
取代异烟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入4
‑
氰基吡啶类化合物、添加剂和催化剂2,4,5,6
‑
四(9
‑
咔唑基)
‑
间苯二腈4CzIPN，氮气置换后加入溶剂和草氨酸类化合物，在氮气气氛下，用蓝光照射并于20
‑
30℃搅拌反应，反应完成后加入乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到目标产物N
‑
取代异烟酰胺类化合物，其中4
‑
氰基吡啶类化合物的结构式如式A所示，草氨酸类化合物的结构式如式B所示，N
‑
取代异烟酰胺类化合物的结构式如式C所示：
[0006][0007]其中R1为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氰基、苯基、卤素或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、三氟甲基或卤素；R2为H、C1‑8烷基、取代C1‑8烷基、苄基或取
代苯基，该取代C1‑8烷基中取代基为苯基或酯基，取代苯基苯环上的取代基为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、三氟甲基或卤素；R3为H、C1‑8烷基、取代C1‑8烷基、苄基或取代苯基，该取代C1‑8烷基中取代基为苯基或酯基，取代苯基苯环上的取代基为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、三氟甲基或卤素；或者R2与R3末端相连构成C3‑8碳环或C3‑8含氧碳环，添加剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或多种；催化剂2,4,5,6
‑
四(9
‑
咔唑基)
‑
间苯二腈4
‑
CzIPN的结构式为：
[0008][0009]进一步限定，所述N
‑
取代异烟酰胺类化合物的结构式为：
[0010](0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2
‑
(己氨基)
‑2‑
氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3
×
5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以3
‑
甲氧基
‑4‑
氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为65％。目标产物的结构式如下：
[0032][0033]对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.19(s,1H),8.14(d,J＝8.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.44
–
3.43(m,2H),1.62
–
1.60(m,2H),1.38
–
1.31(m,6H),0.88(s,3H).
13
C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.3,157.9,143.0,136.5,123.4,120.3,55.9,39.6,31.7,29.8,26.8,22.7,14.2.HRMS Calcd for C
13
H
21
N2O2[M+H]+
:m/z 237.1598,Found:237.1586。
[0034]实施例5
[0035]在装有磁子的10mL反应管中，加入3
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶(0.2mmol)、Cs2CO3(0.4mmol)和4CzIPN(0.01mmol)。然后用氮气抽真空回填三次，加入无水DMSO(2mL)、2
‑
(己氨基)
‑2‑
氧乙酸(0.5mmol)。在氮气气氛下，用10W蓝色LED灯(波长405nm)照射并于25℃搅拌反应12h。反应完成后，用水(5mL)淬灭，然后加入乙酸乙酯(3
×
5mL)提取。合并有机层并用无水Na2SO4干燥，减压蒸除溶剂。用硅胶柱层析法进行纯化，得油状液体。以3
‑
氯
‑4‑
氰基吡啶摩尔量为100％计，目标产物的收率为82％。目标产物的结构式如下：
[0036][0037]对上述油状化合物进行核磁波谱分析，数据如下：1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝1.8Hz,1H),8.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.90(s,1H),7.81(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.47
–
3.44(m,2H),1.65
–
1.60(m,2H),1.42
–
1.37(m,2H),1.33
–
1.31(m,4H),0.89(t本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可见光驱动的N
‑
取代异烟酰胺类化合物的合成方法，其特征在于具体步骤为：在反应容器中加入4
‑
氰基吡啶类化合物、添加剂和催化剂2,4,5,6
‑
四(9
‑
咔唑基)
‑
间苯二腈4CzIPN，氮气置换后加入溶剂和草氨酸类化合物，在氮气气氛下，用蓝光照射并于20
‑
30℃搅拌反应，反应完成后加入乙酸乙酯萃取，经过柱层析得到目标产物N
‑
取代异烟酰胺类化合物，其中4
‑
氰基吡啶类化合物的结构式如式A所示，草氨酸类化合物的结构式如式B所示，N
‑
取代异烟酰胺类化合物的结构式如式C所示：其中R1为H、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氰基、苯基、卤素或取代苯基，该取代苯基苯环上的取代基为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、三氟甲基或卤素；R2为H、C1‑8烷基、取代C1‑8烷基、苄基或取代苯基，该取代C1‑8烷基中取代基为苯基或酯基，取代苯基苯环上的取代基为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、三氟甲基或卤素；R3为H、C1‑8烷基、取代C1‑8烷基、苄基或取代苯基，该取代C1‑8烷基中取代基为苯基或酯基，取代苯基苯环上的取代基为C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、三氟甲基或卤素；或者R2与R3末端相连构成C3‑8碳环或C3‑8含氧碳环，添加剂为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化锂或氢氧化钾中的一种或多种；催化剂2...

【专利技术属性】
技术研发人员：马春华，刘梦娇，田雨，姜玉钦，丁清杰，李伟，
申请(专利权)人：河南师范大学，
类型：发明
国别省市：