IL-11人源化抗体及其应用制造技术

本发明专利技术提出了一种能够特异性识别IL

【技术实现步骤摘要】
IL
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11人源化抗体及其应用


[0001]本专利技术涉及生物
，具体地，本专利技术涉及IL
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11的抗体及其应用，更具体地，本专利技术涉及能够特异性识别IL
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11的抗体或其抗原结合片段、核酸分子、表达载体、重组细胞、药物组合物、制药用途、检测IL
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11的试剂盒以及制备检测或诊断试剂盒的用途。

技术介绍

[0002]纤维化是一个重要的过程，是伤口愈合的关键部分。过度纤维化在许多罕见和常见疾病中很常见，并且在疾病发病机制中很重要。以过度纤维化为特征的疾病包括但不限于：系统性硬化症、硬皮病、肥厚性心肌病、扩张型心肌病(DCM)、心房纤维性颤动、心室纤维性颤动、心肌炎、肝硬化、肾脏疾病、眼部疾病、哮喘、囊性纤维化、关节炎和特发性肺纤维化。尽管对人类健康影响很大，但对纤维化的治疗和诊断方法的医疗需求仍然未得到满足。
[0003]白细胞介素11(IL
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11)的真正生理作用尚不清楚。IL
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11与造血细胞活化和血小板生成的关系最为密切，但也被发现具有促炎和抗炎、促血管生成的作用，并对瘤形成很重要。已知TGFβ1或组织损伤可诱导IL
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11的表达。从已发表的文献来看，IL
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11在纤维化中的作用尚不清楚。IL
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11被认为对肺纤维化和炎症很重要，其表达水平与皮肤和呼吸系统中的胶原水平相关。然而，大多数研究表明IL
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11在心脏和肾脏中是抗纤维化的，在几种组织和慢性炎症疾病中的是抗炎的。一般来说，IL
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11的分子作用模式被认为是通过STAT3介导的转录调节RNA表达的mRNA水平。
[0004]能够抑制IL
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11作用的试剂可以阻止或减少IL
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11与IL
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11受体的结合。已有研究表明，施用能够抑制白细胞介素11(IL
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11)作用的试剂来治疗、预防或缓解需要治疗的受试者中的纤维化。因此，研究能够有效结合IL
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11的抗体对于纤维化疾病的治疗具有极大价值。

技术实现思路

[0005]本专利技术开发一款具有高中和活性人源化的Anti
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IL
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11的抗体，以期用于纤维化相关疾病的治疗或预防。
[0006]在本专利技术的的第一方面，本专利技术提出了一种能够特异性识别IL
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11的抗体或其抗原结合片段。根据本专利技术的实施例，所述抗体含有选自下列至少之一的CDR序列或与其具有至少95％同一性的氨基酸序列：重链可变区CDR序列：SEQ ID NO:1～33，轻链可变区CDR序列：SEQ IN NO:34～66，所述抗体或其抗原结合片段具有人源化修饰。需要说明的是，本申请所述的“人源化修饰”是指能够使得所述抗体或其抗原结合片段的免疫原性降低的氨基酸的改变，包括氨基酸的突变、插入、缺失、化学基团的赘合等等。
[0007]DYTFTNYW(SEQ ID NO:4)。
[0008]IYPGGGYT(SEQ ID NO:5)。
[0009]ARVRSGNDALDF(SEQ ID NO:6)。
[0010]ESVDEYGISF(SEQ ID NO:37)。
[0011]SAS(SEQ ID NO:38)。
[0012]QQSKEVPWT(SEQ ID NO:39)。
[0013]根据本专利技术实施例的上述人源化抗体的免疫源性降低，抗体能够特异性的靶向结合IL
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11，阻断IL
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11和IL
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11受体的结合。
[0014]根据本专利技术的实施例，上述抗体或抗原结合片段还可以进一步包括如下附加技术特征至少之一：
[0015]根据本专利技术的实施例，所述抗体包括：分别如SEQ ID NO:4、5和6或者与SEQ ID NO:4、5和6具有至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列。
[0016]根据本专利技术的实施例，所述抗体包括：分别如SEQ ID NO:37、38和39或者与SEQ ID NO:37、38和39具有至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列。
[0017]根据本专利技术的实施例，所述抗体或其抗原结合片段特异性识别IL
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11。
[0018]根据本专利技术的实施例，所述抗体含有重链框架区序列和轻链框架区序列的至少之一，所述重链框架区序列和轻链框架区序列的至少之一的至少一部分来自于鼠源抗体、人源抗体、灵长目源抗体或其突变体的至少之一。
[0019]根据本专利技术的实施例，所述重链框架区包括FL1、FL2、FL3和FL4，所述重链框架区FL1、FL2、FL3和FL4分别具有SEQ ID NO:67、68、69和70所示的氨基酸序列，
[0020]QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(SEQ ID NO:67)，
[0021]LGWVRQAPGX1GLEWX2GH(SEQ ID NO:68)，
[0022]NYNEKFKGRX3TX4TX5DTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYX6C(SEQ ID NO:69)，
[0023]WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:70)，
[0024]其中，X1为Q或H,X2为M或I，X3为V或A，X4为M或L，X5为R或A，X6为Y或F。
[0025]根据本专利技术的实施例，所述轻链框架区包括FL1、FL2、FL3和FL4，所述轻链框架区FL1、FL2、FL3和FL4分别具有SEQ ID NO:71、72、73和74所示的氨基酸序列，
[0026]EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS(SEQ ID NO:71)，
[0027]MNWX7QQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:72)，
[0028]NQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAX8YX9C(SEQ ID NO:73)，
[0029]FGGGTKLEIK(SEQ ID NO:74)，
[0030]其中，X7为Y或F,X8为V或M，X9为Y或F。
[0031]根据本专利技术的实施例，所述抗体具有如SEQ ID NO：75～78任一项所示氨基酸序列的重链可变区。
[0032]QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASDYTFTNYWLGWVRQAPGQGLEWMGHIYPGGGYTNYNEKFKGRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARVRSGNDALDFWGQGTLVTVSS(SEQ ID NO：75)。
[0033]QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASDYTFTNYWLGWVRQAPGQG本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种能够特异性识别IL
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11的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体包括：分别如SEQ ID NO:4、5和6或者与SEQ ID NO:4、5和6具有至少95％同一性的氨基酸序列所示的重链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列；和分别如SEQ ID NO:37、38和39或者与SEQ ID NO:37、38和39具有至少95％同一性的氨基酸序列所示的轻链可变区CDR1、CDR2、CDR3序列；和重链框架区包括FL1、FL2、FL3和FL4，所述重链框架区FL1、FL2、FL3和FL4分别具有SEQ ID NO:67、68、69和70所示的氨基酸序列，QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKAS(SEQ ID NO:67)，LGWVRQAPGX1GLEWX2GH(SEQ ID NO:68)，NYNEKFKGRX3TX4TX5DTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYX6C(SEQ ID NO:69)，WGQGTLVTVSS(SEQ ID NO:70)，其中，X1为Q或H，X2为M或I，X3为V或A，X4为M或L，X5为R或A，X6为Y或F；和轻链框架区包括FL1、FL2、FL3和FL4,所述轻链框架区FL1、FL2、FL3和FL4分别具有SEQ ID NO:71、72、73和74所示的氨基酸序列，EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCRAS(SEQ ID NO:71)，MNWX7QQKPGQAPRLLIY(SEQ ID NO:72)，NQGSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAX8YX9C(SEQ ID NO:73)，FGGGTKLEIK(SEQ ID NO:74)，其中，X7为Y或F，X8为V或M，X9为Y或F。2.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其特征在于，所述抗体具有如SEQ ID NO：75～78任一项所示氨基酸序列的重链可变区。3.根据权利要求1所述的抗体或其抗原结合片段，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：周加滔，陈苍沙，王银彩，介淼星，董军纪，李文佳，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：