低分子量聚己内酯微球的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种低分子量聚己内酯的制备方法，所述聚己内酯的重均分子量为5,000

【技术实现步骤摘要】
低分子量聚己内酯微球的制备方法


[0001]本专利技术涉及生物材料领域，具体地，涉及一种低分子量聚己内酯微球的制备方法。

技术介绍

[0002]微球在药物载体、医美注射填充以及组织修复领域应用广泛，其制备方法主要有3种，包括乳化法、喷雾干燥法和相分离法。
[0003]乳化法是目前应用最广泛的微球制备方法，根据所包载的药物性质可实施单乳法和复乳法。以单乳法为例，将原辅料溶解于有机溶剂中成为油相，然后将乳化剂聚乙烯醇溶解于水性介质中成为水相，在高速剪切条件下，将油相注入水相中，两相以一定比例混合乳化形成水包油乳滴，再利用物理条件如搅拌、升温、抽真空等将乳剂中的有机溶剂挥发去除，最终乳液固化形成微球。
[0004]喷雾干燥法是将液体原辅料喷雾到热干燥介质中，使原辅料在喷雾干燥仪中转变成干粉的一种方法。具体的制备过程可分为三步：雾化器将原辅料溶液雾化成小液滴；干燥气体使小液滴固化干燥；将干燥颗粒从干燥介质中分离出来。喷雾干燥法对微球的粒径控制较差，且受到温度的影响，温度过高易使微球形貌变形，并发生聚集，过低易使溶剂残留多。
[0005]相分离法是在搅拌下向聚合物
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药物
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溶剂体系中加入第三组分，利用萃取技术使溶剂和聚合物发生相分离，最终微球固化得到最终的微球。相分离方法所制备的微球有机溶解残留偏高，且无菌度难以保证。
[0006]除了以上三种方法外，还有微流控方法和膜乳化技术，目前仅用于研发中的产品，未有相关技术的微球产品上市。
[0007]微流控技术制备微球的方法是通过微通道生产液滴，利用体积或压力的驱动力将不相溶的连续相和分散相分别在各自的通道流动，两相在通道的交汇处相遇，利用连续相对分散相进行挤压或剪切作用，促使界面不稳定而断裂，生成分散液滴。微流控方法的基础也是乳化，其优点在于更好的控制粒径的均一性，但其缺点也很明显，生产效率低。
[0008]膜乳化方法是分散相在外加压力作用下透过微孔膜的膜孔，在膜表面通过连续流的冲击，通过膜孔的液滴从膜表面剥离，形成乳液。通过控制分散压力和膜孔径，实现乳状液滴的单分散性以制备粒径均一的微球。
[0009]虽然微球制备方法较多，但是对于不同的材料，其制备工艺会有较大差别，统一的方法以及简单的参数摸索也难以满足所有材料的微球制备。
[0010]聚己内酯(PCL)材料具有较强的疏水性和结晶性，降解时间较长，在可降解材料领域应用不如聚乳酸乙醇酸(PLGA)和聚左旋乳酸(PLLA)应用广泛。但PCL也有其独特的优势，熔点低，易加工成型，相比其他材料具有更好的流变性和粘弹性，在缝合线、3D打印材料中已有很好的应用。PCL用于药物载体时通常做成微球，在医美领域作为注射填充材料也以微球的形式存在，在这些应用中，微球的形态以及表面形貌对其性质影响很大。例如，微球的形态光滑会赋予其在流体中最佳的流动性能，减少在用注射器注射时发生针孔堵塞的风
险。此外，在植入体内后，光滑圆整的形貌也会减少对组织的刺激以及减少肉芽肿的形成。因此，微球的形态也是微球应用中的一个关键特性。而目前对微球的研究更多关注其药物释放速率，较少关注其形貌。
[0011]对于分子量大于5万的PCL，按照常规的乳化法可通过调整参数得到具有光滑形貌的微球。而分子量低于5万的PCL难以通过常规的方法得到具有光滑形貌的微球。PCL分子量不同，其在体内的降解时间也不同，主要取决于其本身的特性以及植入位置。低分子量的PCL具有更快的降解速率，例如，分子量为1万左右的PCL再吸收时间为约6
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15个月，分子量为4万的PCL再吸收时间为18
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24个月。在用于药物载体时，为了更快的释放药物，PCL使用低分子量具有更明显的优势，对于需要更快降解速率的组织修复材料的应用，低分子量PCL也尤为必要，在用于医美填充时，过长的再吸收时间可能带来异物长期存在所导致的肉芽肿风险。因此，制备出具有理想形貌的低分子量PCL微球有突出的临床应用前景，一方面使PCL应用更广泛，另一方面可为组织修复、药物载体、医美填充等领域提供新材料满足更多不同的需求。
[0012]申请号为201410177510.6的中国专利公开了一种包含PCL的微粒及其用途，可用于治疗皮肤异常或皮肤毁损、控制膀胱功能、胃反流、治疗声带、医疗美容等,微粒直径分布为25
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75μm。该专利在中低分子量PCL的制备方法中使用粘度较高的甲基纤维素(MC，100cp至120cp)溶液作为表面活性剂，采用强力搅拌得到微球，然后用传统的方法去除二氯甲烷，得到形貌均匀的微球，该方法所得到的微球形貌光滑。申请号为202210125983.6的中国专利公开了一种包含无菌PCL微球的美容产品，也是将PCL溶解于二氯甲烷所得到的油相逐滴搅拌加入到1％的MC溶液中，得到形貌光滑的微球。这两篇专利均用到了高粘度的甲基纤维素作为水相来控制微球形貌。即使能得到光滑的微球，但甲基纤维素分子量大，粘度高，较难去除，而且使用量大，也会增加生产成本。此外，如果粘度较高的甲基纤维素作为表面活性剂，无法使用过滤灭菌，而常规的微球的制备过程中会用到PVA(聚乙烯醇)作为表面活性剂，PVA溶液粘度较低，可以很容易进行过滤灭菌，更容易实现无菌生产。
[0013]但是结合对比专利中的数据以及我们的实验发现，直接用PVA作为表面活性剂，通过常规的技术手段的优化难以得到光滑圆整的低分子量聚己内酯微球。聚己内酯是一种结晶能力很强的聚合物，容易发生结晶，结晶程度不同会进一步影响其降解性能以及形态。PCL的分子量越小，越容易发生结晶，结晶后的聚己内酯虽然分子链排列更规整，但形貌会出现坍塌，在微球的制备过程中易得到表面粗糙的微球。

技术实现思路

[0014]本专利技术要解决的技术课题
[0015]如上所述，在药物载体、组织修复、医美填充等领域，对于低分子量的聚己内酯微球有实际的需求，然而现有的低分子量聚己内酯微球制备方法，或者难以形成光滑圆整的微球，或者需要使用高粘度的甲基纤维素作为表面活性剂，不仅难以除去甲基纤维素，而且无法使用过滤灭菌，造成成本上升。
[0016]鉴于上述技术存在的不足，本专利技术的目的提供一种既能够形成光滑圆整的微球，又避免使用高粘度表面活性剂的新的低分子量聚己内酯微球的制备方法。
[0017]解决技术课题的技术方案
[0018]本专利技术为了解决以上问题，在传统的微球制备技术基础之上，创造性地利用了聚己内酯熔点较低的特性，通过提高固化温度使微球长时间处于熔融态，避免了结晶的过早形成，同时在冷却时快速冷却，也使微球表面更好的保持了原始的状态，形成了更好的表面形貌，降低了微球的结晶度。较高的固化温度和较快的降温速率是得到光滑圆整的低分子量聚己内酯球的关键，二者缺一不可。
[0019]具体而言，本专利技术包括如下技术方案。
[0020]本专利技术提供一种低分子量聚己内酯的制备方法，所述聚己内酯的重均分子量为5,000
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45,000Da，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种低分子量聚己内酯的制备方法，所述聚己内酯的重均分子量为5,000
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45,000Da，所述制备方法包括：将聚己内酯溶解于有机溶剂中形成油相；将表面活性剂溶解于水中形成水相；按照质量比1：3
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1：20的比例将所述油相和所述水相混合，经高速混合后得到分散均匀的乳液；将乳液进行升温处理，使温度为51
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100℃，优选55
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70℃，然后快速冷却，得到聚己内酯微球；其特征在于，所述快速冷却满足如下两个条件中的任意一个：(1)平均冷却速率不低于20℃/min，或者，(2)在60
±
5℃到30
±
5℃的降温区间内用时不超过90s。2.如权利要求1所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述快速冷却条件(1)为：(1)平均冷却速率为30
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800℃/min。3.如权利要求1或2所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮中的一种或其组合。4.如权利要求1或2所述的低分子量聚己内酯的制备方法，其中，所述表面活性剂选自聚乙烯醇、羧甲基纤...

【专利技术属性】
技术研发人员：周涓，卫书达，雷磊，王丹，李常辉，周映聪，金凯明，
申请(专利权)人：科笛生物医药无锡有限公司，
类型：发明
国别省市：