一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法，涉及药物有机合成技术领域，先由1,1,N

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法

：
[0001]本专利技术涉及药物有机合成
，具体涉及一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法。

技术介绍
：
[0002]盐酸乐卡地平属于第三代二氢吡啶类钙离子通道拮抗剂，化学名称为1,4
‑
二氢
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(3
‑
硝基苯基)
‑
3,5
‑
吡啶二羧酸2
‑
[(3,3
‑
二苯丙基)甲基氨基]‑
1,1
‑
二甲基乙基甲酯盐酸盐，化学式为C
36
H
42
ClN3O6。盐酸乐卡地平的作用机制与其它同类药物相似，可逆地阻滞血管平滑肌细胞膜L型钙通道的钙离子内流，扩张外周血管，降低血压。盐酸乐卡地平的化学结构式如下所示：
[0003][0004]与其它同类药物相比，盐酸乐卡地平有以下几个特点：(1)具有独特的双苯环侧链和较大体积的立体分子结构，亲脂性较强，可与血管平滑肌细胞膜持久结合，因此血浆半衰期短，作用持久；(2)在降压过程中对心肌的功能指标影响较小，具有更显著的血管选择性；(3)具有与降压、降脂作用无关的抗动脉粥样硬化作用，同时对靶器官如肾脏、心脏、视网膜和脑有保护作用；(4)不良反应发生率低，具有较好的耐受性和安全性。
[0005]盐酸乐卡地平的合成主要采用以下两条路线：
[0006][0007]路线一中反应物双乙烯酮有毒，不易运输，制取设备复杂；且最后一步环化反应副产物多，盐酸乐卡地平收率低，副产物的除去需要诸如柱层析等难以工业化的提纯技术。路线二中1,4
‑
二氢
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(3
‑
硝基苯基)
‑5‑
甲基羰基
‑3‑
吡啶羧酸(DHPCOOH)在国内已有比较成熟的生产工艺，DHPCOOH经氯化后与侧链醇反应得到盐酸乐卡地平，收率在70％左右。

技术实现思路
：
[0008]本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种盐酸乐卡地平的合成方法，在增强工艺环保性的同时提高盐酸乐卡地平的收率，减少有毒试剂的使用，并简化后处理操作，降低分离纯化成本，适用于工业化生产。
[0009]本专利技术所要解决的技术问题采用以下的技术方案来实现：
[0010]本专利技术的第一个目的是提供一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法，包括以下步骤：
[0011](1)1,1,N
‑
三甲基
‑
N
‑
(3,3
‑
二苯基丙基)
‑2‑
氨乙基乙酰乙酸酯(化合物1)与氨水经氨解反应得到3
‑
氨基
‑2‑
丁烯酸
‑2‑
[(3,3
‑
二苯基丙基)甲基氨基]‑
1,1
‑
二甲基乙酯(化合物2)；
[0012](2)3
‑
氨基
‑2‑
丁烯酸
‑2‑
[(3,3
‑
二苯基丙基)甲基氨基]‑
1,1
‑
二甲基乙酯(化合物2)与2
‑
(3
‑
硝基苯亚甲基)
‑3‑
氧代丁酸甲酯(化合物3)经环化反应得到盐酸乐卡地平。
[0013]合成路线如下所示：
[0014][0015]优选地，所述1,1,N
‑
三甲基
‑
N
‑
(3,3
‑
二苯基丙基)
‑2‑
氨乙基乙酰乙酸酯与氨水中氨的摩尔比为1:(10
‑
30)。氨水同时作为反应物和反应溶剂，待反应结束后减压蒸馏除去过量的氨水。
[0016]优选地，所述氨解反应的反应温度为30
‑
50℃。
[0017]优选地，所述3
‑
氨基
‑2‑
丁烯酸
‑2‑
[(3,3
‑
二苯基丙基)甲基氨基]‑
1,1
‑
二甲基乙酯与2
‑
(3
‑
硝基苯亚甲基)
‑3‑
氧代丁酸甲酯的摩尔比为1:(1.05
‑
1.1)。
[0018]优选地，所述环化反应以甲醇、乙醇、异丙醇中的至少一种作为反应溶剂。进一步优选地，所述环化反应以异丙醇作为反应溶剂。
[0019]优选地，所述环化反应在回流状态下进行。
[0020]优选地，所述环化反应以环戊二烯基羰基镍二聚体作为催化剂。环化反应中的催化剂对产物盐酸乐卡地平收率的影响很大，只有采用催化活性高的催化剂才能实质性提高
产物盐酸乐卡地平的收率。专利技术人从近百种不同类型的催化剂中最终筛选出环戊二烯基羰基镍二聚体作为该步环化反应的催化剂，使盐酸乐卡地平的收率达到90％以上，纯度≥99.98％。
[0021]本专利技术的第二个目的是提供一种1,1,N
‑
三甲基
‑
N
‑
(3,3
‑
二苯基丙基)
‑2‑
氨乙基乙酰乙酸酯的合成方法，由2,N
‑
二甲基
‑
N
‑
(3,3
‑
二苯基丙基)
‑1‑
氨基
‑2‑
丙醇和3
‑
氧代丁酰氯经取代反应制得。
[0022]合成路线如下所示：
[0023][0024]优选地，所述2,N
‑
二甲基
‑
N
‑
(3,3
‑
二苯基丙基)
‑1‑
氨基
‑2‑
丙醇与3
‑
氧代丁酰氯的摩尔比为1:(2
‑
4)。
[0025]优选地，所述取代反应以三乙胺、N,N
‑
二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钾中的至少一种作为催化剂。进一步优选地，所述取代反应以三乙胺作为催化剂。
[0026]本专利技术采用新鲜制备的3
‑
氧代丁酰氯作为反应物与2,N
‑
二甲基
‑
N
‑
(3,3
‑
二苯基丙基)
‑1‑
氨基
‑2‑
丙醇经取代反应合成1,1,N
‑
三甲基
‑
N
‑
(3,3
‑
二苯基丙基)
‑2‑
氨乙基乙酰乙酸酯，相对于双乙烯酮来说，3
‑
氧代丁酰氯的毒性低，反应活性高，且待反应结束后通过加水即可淬灭过量的3
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸乐卡地平的绿色合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)1,1,N
‑
三甲基
‑
N
‑
(3,3
‑
二苯基丙基)
‑2‑
氨乙基乙酰乙酸酯与氨水经氨解反应得到3
‑
氨基
‑2‑
丁烯酸
‑2‑
[(3,3
‑
二苯基丙基)甲基氨基]
‑
1,1
‑
二甲基乙酯；(2)3
‑
氨基
‑2‑
丁烯酸
‑2‑
[(3,3
‑
二苯基丙基)甲基氨基]
‑
1,1
‑
二甲基乙酯与2
‑
(3
‑
硝基苯亚甲基)
‑3‑
氧代丁酸甲酯经环化反应得到盐酸乐卡地平。2.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于：所述1,1,N
‑
三甲基
‑
N
‑
(3,3
‑
二苯基丙基)
‑2‑
氨乙基乙酰乙酸酯与氨水中氨的摩尔比为1:(10
‑
30)。3.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于：所述氨解反应的反应温度为30
‑
50℃。4.根据权利要求1所述的绿色合成方法，其特征在于：所述3
‑
氨基
‑2‑
丁烯酸
‑2‑
[(3,3
‑
二苯基丙基)甲基氨基]
‑
1,1

【专利技术属性】
技术研发人员：刘志祥，
申请(专利权)人：安徽宏业药业有限公司，
类型：发明
国别省市：