一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用所述花椒毒醇衍生物具有以下结构：其中，所述R包括甲基或乙基。本发明专利技术通过在花椒毒醇的基本骨架上引入呋喃片段，提高花椒毒醇抗类风湿关节炎的活性。的活性。的活性。

【技术实现步骤摘要】
一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物
，尤其涉及一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)是一种以慢性滑膜炎和关节破坏为主要特征的炎症性自身免疫性疾病，是导致肢体残疾的主要原因之一。
[0003]花椒毒醇是伞形科中药白芷和蛇床子等的主要活性成分之一，研究证实其具有抗炎、抗肿瘤、抗菌、镇痛等多种药理作用(伍冠一,李慧,黄尚尚,等.花椒毒酚生物活性与药理作用[J].中华中医药学刊,2017,35(1):62
‑
64.
[0004]DOI:10.13193/j.issn.1673
‑
7717.2017.01.018.)。近年来，国内外对花椒毒醇抗炎作用的研究与日俱增(LeeY,Hyun CG.Anti
‑
Inflammatory Effects ofPsoralen Derivatives on RAW264.7 Cells via Regulation ofthe NF
‑
κB andMAPK Signaling Pathways.Int J Mol Sci.2022；23(10):5813.Doi:10.3390/ijms23105813.)，其也被证实具有治疗类风湿关节炎的作用(庄正陵,吴志明,柯广水,等.花椒毒酚通过抑制炎症治疗大鼠膝骨关节炎的实验研究[J].军事医学,2019,43(10):767
‑
771.DOI:10.7644/j.issn.1674
‑
9960.2019.10.008.)。
[0005]成纤维样滑膜细胞(fibroblast
‑
like synoviocyte,FLS)是类风湿关节炎中能够促进免疫和炎症反应的关键效应细胞。现已公认，抑制类风湿关节炎中成纤维样滑膜细胞的异常增殖，能有效控制关节滑膜组织炎症和增生，阻止关节软骨和骨组织的破坏，进而减缓类风湿关节炎病情进展。因此，靶向成纤维样滑膜细胞是治疗类风湿关节炎的一种可行策略。

技术实现思路

[0006]为了解决现有技术的问题，本专利技术实施例提供了一种花椒毒醇衍生物及其制备方法和应用。所述技术方案如下：
[0007]第一方面，提供一种花椒毒醇衍生物，所述花椒毒醇衍生物具有以下结构：
[0008][0009]其中，R包括甲基或乙基，X＝Br。
[0010]第二方面，提供一种花椒毒醇衍生物的制备方法，包括：
[0011](1)取化合物1，加入哌嗪、碳酸钾溶于无水DMF，反应得到化合物2；
[0012](2)将化合物2、化合物3a和N,N
‑
二异丙基乙胺溶于无水二氯甲烷，反应得到化合物4a；
[0013](3)将化合物2、化合物3b和N,N
‑
二异丙基乙胺溶于无水二氯甲烷，反应得到化合物4b；
[0014]其中，
[0015][0016]进一步的，所述步骤(1)中，化合物1与所述哌嗪的摩尔比为1:1.2。
[0017]进一步的，所述步骤(1)中，反应条件为80℃反应12h。
[0018]进一步的，所述步骤(2)或步骤(3)中，以摩尔比计，化合物2:化合物3a/化合物3b:N,N
‑
二异丙基乙胺＝1:1:9。
[0019]进一步的，所述步骤(2)或步骤(3)中，反应条件为室温反应5h。
[0020]第三方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1所述的花椒毒醇衍生物及其药学上可接受盐。
[0021]进一步的，所述药物组合物包括片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、缓释剂中的一种。
[0022]第四方面，提供一种上述第一项所述花椒毒醇衍生物在制备抗类风湿关节炎药物中的应用。
[0023]本专利技术实施例提供的技术方案带来的有益效果是：本专利技术通过在花椒毒醇的基本骨架上引入呋喃片段，提高花椒毒醇抗类风湿关节炎的活性。
附图说明
[0024]为了更清楚地说明本专利技术实施例中的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使
用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本专利技术的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0025]图1是本专利技术实施例中化合物2的1H NMR图；
[0026]图2是本专利技术实施例中化合物2的
13
C NMR图；
[0027]图3是本专利技术实施例中化合物2的质谱图；
[0028]图4是本专利技术实施例中化合物4a的1H NMR图；
[0029]图5是本专利技术实施例中化合物4a的
13
C NMR图；
[0030]图6是本专利技术实施例中化合物4a的质谱图；
[0031]图7是本专利技术实施例中化合物4b的1H NMR图；
[0032]图8是本专利技术实施例中化合物4b的
13
C NMR图；
[0033]图9是本专利技术实施例中化合物4b的质谱图。
具体实施方式
[0034]为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本专利技术实施方式作进一步地详细描述。
[0035](一)花椒毒醇衍生物的合成
[0036][0037](1)取化合物1(309mg，1.0mmol)，哌嗪(103mg，1.2mmol)，K2CO3(180mg，0.17mmol)溶于无水DMF(3mL)，80℃反应12h，然后将反应液浓缩，硅胶柱分离得到化合物2(129mg，41％)。
[0038]化合物2(如图1
‑
3)：1H NMR(400MHz,Methanol
‑
d4)δ8.05(d,J＝9.7Hz,1H),7.90
(d,J＝2.2Hz,1H),7.62(s,1H),6.98(d,J＝2.2Hz,1H),6.39(d,J＝9.6Hz,1H),4.61
–
4.56(m,2H),3.35(s,4H),3.25
–
3.19(m,4H),3.00
–
2.92(m,6H)；
13
C NMR(100MHz,Methanol
‑
d4)δ163.2,162.5,149.4,148.6,146.7,144.5,132.5,127.8,117.9,115.4,115.0,108.1,72.7,58.4,51.3,46.3,46.2,45.3,45.0,40.4；HRMS(ESI)m/z:[M+H]+
calcd for C
17
H
19
N2O4315.1337,found 315.1339.
[0039](2)取化合物2(31mg，0.1mmol)，化合物3本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种花椒毒醇衍生物，其特征在于，所述花椒毒醇衍生物具有以下结构：其中，R包括甲基或乙基，X＝Br。2.一种花椒毒醇衍生物的制备方法，其特征在于，包括：(1)取化合物1，加入哌嗪、碳酸钾溶于无水DMF，反应得到化合物2；(2)将化合物2、化合物3a和N,N
‑
二异丙基乙胺溶于无水二氯甲烷，反应得到化合物4a；(3)将化合物2、化合物3b和N,N
‑
二异丙基乙胺溶于无水二氯甲烷，反应得到化合物4b；其中，化合物3a R＝Me化合物4a R＝Me化合物3b R＝Et化合物4b R＝Et，X＝Br。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中，化合物1与所述哌嗪的摩尔比为1:1.2。4.根据权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：林献，陈健，王庆文，王小成，郭怡杉，罗凯旋，
申请(专利权)人：北京大学深圳医院北京大学深圳临床医学院，
类型：发明
国别省市：