干眼病生物标志物及其治疗用途制造技术

本发明专利技术涉及干眼病的生物标志物的用途，以及所述生物标志物用于选择要进行治疗的受试者和治疗干眼病的用途。者和治疗干眼病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】干眼病生物标志物及其治疗用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年6月4日提交的美国临时专利申请第63/034,935号的权益，所述美国临时专利申请的全部内容特此通过引用并入。


[0003]本专利技术涉及干眼病的生物标志物以及所述生物标志物用于治疗所述病症的用途。

技术介绍

[0004]干眼病是一种会引起眼部不适、视觉障碍和泪液膜不稳定的复杂疾病，其产生对眼部表面的损伤的潜力。干眼病的特征在于泪液膜的同渗浓摩增加和眼部表面的炎症。对干眼病的流行率的估计根据用于定义所述疾病的标准而显著不同，但在美国，据估计在美国有多达2000万成年人患有干眼病。据预计，到2030年，受感染的患者数量将增加40％(绍姆伯格(Schaumberg)，实验医学与生物学进展(Advances in Experimental Medicine and Biology)，2002，506：989
‑
98；绍姆伯格，美国眼科学杂志(American Journal of Ophthalmology)，2003，136：318
‑
26；绍姆伯格，眼科学档案(Archives of Ophthalmology)，2009，127：763
‑
8)。随着美国和发达世界的其它国家的人口老龄化以及计算机使用的增加，预期干眼病将变得更加普遍。因此，找到有效的治疗变得越来越重要(布鲁维特(Brewitt)，眼科学调查(Survey of Ophthalmology)，2001，45增刊2：S199
‑
202)。
[0005]醛是与蛋白质、碳水化合物、脂质和核酸结合的反应性有机分子(艾斯特鲍尔(Esterbauer)，自由基生物学与医学(Free Radical Biology&Medicine)，1991，11(1)：81
‑
128)。游离醛(在特定代谢过程中未被螯合或以其它方式受保护的醛)可能是有毒的，并且醛与细胞成分的结合可能导致炎症(亚达夫(Yadav)，氧化医学和细胞寿命(Oxidative Medicine and Cellular Longevity)，2013，第2013卷，文章ID 690545)、分子功能障碍(奥布赖恩(0
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Brien)，毒理学重要评论(Critical Reviews in Toxicology)，2005，35(7)：609
‑
62)，以及如视网膜中的脂褐质组分等不可消化的代谢物的累积(波伊尔(Boyer)，生物化学杂志(J Biol Chem.)，2012，287：22276
‑
86)。
[0006]在生物系统中，醛通过各种方法形成，包含醇的氧化、多胺和葡萄糖代谢以及氧化应激。在一些疾病状态下，醛浓度可能增加。已经在各种炎性眼部疾病中描述了醛浓度的增加，包含翼状胬肉、白塞氏病(Behcet
′
s Disease)、舍格伦综合征(Syndrome)、前葡萄膜炎和干眼病(桑迪奇(Sandikci)，皮肤性病学学报(Acta Dermato
‑
Venereologica)，2003，83(5)：342
‑
6；切伊科娃(Cejkova)，组织学与组织病理学(Histology and Histopathology)，2007，22(9)：997
‑
1003；巴尔西(Balci)，分子视觉(Molecular Vision)，2011，17：443
‑
7；特克(Turk)，眼部免疫学和炎症(Ocular Immunology and Inflammation)，2014，22(2)：127
‑
32；崔(Choi)，当前眼睛研究(Current Eye Research)，2016，41(9)：1143
‑
9)。

技术实现思路

[0007]在一些方面，本公开涉及干眼病(DED)，在本文中也称为干眼综合征(DES；这两个术语可互换使用)的生物标志物用于评估针对干眼病进行的治疗的功效以及用于干眼病治疗的用途。在一些实施例中，所述生物标志物还可用于选择要进行干眼病治疗的患者。
[0008]在一方面，本公开提供了一种评估醛捕获剂在治疗患者的干眼病中的有效性的方法。在一些实施例中，所述方法包括向患有干眼病的患者施用醛捕获剂；测量所述患者的眼睛中存在的氧化应激的醛标志物的水平；以及将所述氧化应激的醛标志物的所测量水平与适当对照中的氧化应激的醛标志物的水平进行比较，其中氧化应激的醛标志物的水平的降低指示所述醛捕获剂在治疗干眼病中的有效性。
[0009]在另一方面，本公开提供了一种评估醛捕获剂在治疗受试者的眼部炎症中的有效性的方法，所述方法包括：向患有眼部炎症的受试者施用醛捕获剂；测量所述受试者的眼睛中存在的氧化应激的醛标志物的水平；以及将氧化应激的醛标志物的所测量水平与适当对照中的氧化应激的醛标志物的水平进行比较；其中氧化应激的醛标志物的水平的降低指示所述醛捕获剂在治疗眼部炎症中的有效性。
[0010]在另一方面，本公开提供了一种治疗受试者的眼部炎症的方法，所述方法包括：
[0011](i)在治疗之前，测量患有眼部炎症的受试者的眼睛中的氧化应激的醛标志物的水平；
[0012](ii)用醛捕获剂治疗所述受试者，其中所述醛捕获剂是瑞普罗沙拉普(reproxalap)，并且其中所述瑞普罗沙拉普局部施用于所述眼睛；以及
[0013](iii)在治疗之后，测量所述受试者的所述眼睛中的所述氧化应激的醛标志物的水平；
[0014]其中对于所述氧化应激的醛标志物的所测量水平降低大于约20％，用较低给药频率的瑞普罗沙拉普治疗所述受试者，并且其中对于所述氧化应激的醛标志物的所测量水平降低约20％或更少，用相同或更高给药频率的瑞普罗沙拉普治疗所述受试者。
[0015]在一些实施例中，所述眼部炎症与干眼病、过敏性结膜炎、翼状胬肉、白塞氏病、舍格伦综合征或葡萄膜炎(包含例如前葡萄膜炎)相关。在一些实施例中，所述眼部炎症与以下相关：角膜疾病(例如，干眼综合征、白内障、圆锥角膜、大疱性和其它角膜病变以及Fuchs内皮营养不良(Fuchs
′
endothelial dystrophy))、其它眼部病症或病状(例如，过敏性结膜炎、眼部瘢痕性类天疱疮、与PRK愈合和其它角膜愈合相关的病状，以及与泪液脂质降解或泪腺功能障碍相关的病状)以及与由于炎症引起的高醛水平相关的其它眼部病状(例如，葡萄膜炎、巩膜炎、眼部史蒂文斯
‑
约翰逊综合征(ocular Stevens Johnson Syndrome)、眼部酒渣鼻(患有或未患有睑板腺功能障碍))。在一些实施例中，所述眼部炎症与黄斑变性相关，如年龄相关性黄斑变性(“AMD”)或斯特格氏病(Stargardt
′...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种评估醛捕获剂在治疗受试者的干眼病中的有效性的方法，所述方法包括：向患有干眼病的受试者施用醛捕获剂；测量所述受试者的眼睛中存在的氧化应激的醛标志物的水平；以及将所述氧化应激的醛标志物的所测量水平与适当对照中的氧化应激的醛标志物的水平进行比较；其中氧化应激的醛标志物的水平的降低指示所述醛捕获剂在治疗干眼病中的有效性。2.根据权利要求1所述的方法，其中干眼病中的所述氧化应激的醛标志物是甲醛、乙醛、丙烯醛、乙二醛、甲基乙二醛、十六醛、十八醛、十六烯醛、琥珀酸半醛、丙二醛、4
‑
羟基壬烯醛(4
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HNE或HNE)、4
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羟基
‑
2E
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己烯醛、4
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羟基
‑
2E，6Z
‑
十二碳二烯醛、视黄醛、白三烯B4醛或十八烯醛。3.根据权利要求2所述的方法，其中干眼病中的所述氧化应激的醛标志物是丙二醛或4
‑
羟基壬烯醛。4.根据权利要求3所述的方法，其中干眼病中的所述氧化应激的醛标志物是丙二醛。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的方法，其中所述测量氧化应激的醛标志物的水平是在从所述受试者获得的泪液样品上进行。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的方法，其中所述适当对照是在施用所述醛捕获剂之前所述受试者的所述眼睛中的所述氧化应激的醛标志物的水平或在诊断患有干眼病的受试者中的所述氧化应激的醛标志物的水平。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的方法，其中所测量的所述氧化应激的醛标志物的水平呈所述眼睛中存在的所述氧化应激的醛标志物的加合物的形式。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述加合物包括与所述眼睛中的蛋白质形成的稳定加合物。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述加合物包括与丙二醛形成的加合物。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述加合物包括与4
‑
羟基壬烯醛形成的加合物。11.根据权利要求7至10中任一权利要求所述的方法，其中所述加合物是通过酶联免疫吸附测定(ELISA)检测。12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述的方法，其中与对照水平相比，所述氧化应激的醛标志物的水平的至少约15％或更大的降低指示所述醛捕获剂在治疗干眼病中的有效性。13.根据权利要求12所述的方法，其中与对照水平相比，所述氧化应激的醛标志物的水平的至少约20％或更大的降低指示所述醛捕获剂在治疗干眼病中的有效性。14.根据权利要求12所述的方法，其中与对照水平相比，所述氧化应激的醛标志物的水平的至少约25％或更大的降低指示所述醛捕获剂在治疗干眼病中的有效性。15.根据权利要求7至14中任一权利要求所述的方法，其中所述对照水平是如根据实例2测量的约14,000pmol/L至约14,900pmol/L的平均丙二醛加合物浓度。16.根据权利要求15所述的方法，其中如根据实例2测量的在人泪液中约12,000pmol/L或更低的丙二醛加合物浓度的所测量水平指示所述醛捕获剂在治疗干眼病中的有效性。17.根据权利要求1至16中任一权利要求所述的方法，其中所述醛捕获剂是瑞普罗沙拉普。
18.根据权利要求17所述的方法，其中以0.1％w/v至0.5％w/v的浓度向所述眼睛局部施用所述瑞普罗沙拉普。19.根据权利要求18所述的方法，其中以0.25％w/v的浓度向所述眼睛局部施用所述瑞普罗沙拉普。20.根据权利要求18所述的方法，其中以0.1％w/v的浓度向所述眼睛局部施用所述瑞普罗沙拉普。21.根据权利要求18所述的方法，其中以0.5％w/v的浓度向所述眼睛局部施用所述瑞普罗沙拉普。22.根据权利要求17至21中任一权利要求所述的方法，其中所述瑞普罗沙拉普作为与药学上可接受的赋形剂的混合物施用，其中所述赋形剂是选自磺丁基醚
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β
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环糊精和羟丙基
‑
β
‑
环糊精的环糊精。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述药学上可接受的赋形剂是磺丁基醚
‑
β
‑
环糊精。24.根据权利要求22至23中任一权利要求所述的方法，其中所述环糊精以5％w/v至20％w/v存在。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述环糊精以7％w/v至11％w/v存在。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述瑞普罗沙拉普的浓度为0.25％w/v，并且所述环糊精以7％w/v存在。27.根据权利要求25所述的方法，其中所述瑞普罗沙拉普的浓度为0.25％w/v，并且所述环糊精以11％w/v存在。28.根据权利要求17至27中任一权利要求所述的方法，其中在治疗28天后测量所述氧化应激的醛标志物的水平。29.根据权利要求17至28中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包括至多每日六次局部施用所述醛捕获剂。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述治疗包括每日四次(QID)局部施用所述醛捕获剂。31.根据权利要求17至27中任一权利要求所述的方法，其中所述治疗包括起始阶段和/或恶化阶段，随后是维持阶段。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述起始阶段和/或恶化阶段中的治疗包括每日四次(QID)向所述眼睛局部施用所述醛捕获剂，并且所述维持阶段中的治疗包括每日四次(QID)或每日两次(BID)向所述眼睛局部施用所述醛捕获剂。33.根据权利要求21至32中任一权利要求所述的方法，其中所述测量所述氧化应激的醛标志物的水平是在所述起始阶段和/或恶化阶段期间或之后进行。34.根据权利要求21至32中任一权利要求所述的方法，其中所述测量所述氧化应激的醛标志物的水平是在所述维持阶段中进行。35.一种治疗受试者的干眼病的方法，所述方法包括：(i)在治疗之前，测量患有干眼病的受试者的眼睛中的氧化应激的醛标志物的水平；(ii)用醛捕获剂治疗所述受试者，其中所述醛捕获剂是瑞普罗沙拉普，并且其中所述瑞普罗沙拉普局部施用于所述眼睛；以及
(iii)在治疗之后，测量所述受试者的所述眼睛中的所述氧化应激的醛标志物的水平；其中对于所述氧化应激的醛标志物的所测量水平大于约20％的降低，用较低给药频率的瑞普罗沙拉普治疗所述受试者，并且其中对于所述氧化应激的醛标志物的所测量水平约20％或更少的降低，用相同或更高给药频率的瑞普罗沙拉普治疗所述受试者。36.根据权利要求35所述的方法，其中干眼病中的所述氧化应激的醛标志物是甲醛、乙醛、丙烯醛、乙二醛、甲基乙二醛、十六醛、十八醛、十六烯醛、琥珀酸半醛、丙二醛、4
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羟基壬烯醛(4
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HNE或HNE)、4
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羟基
‑
2E
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己烯醛、4
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羟基
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2E，6Z
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十二碳二烯醛、视黄醛、白三烯B4醛或十八烯醛。37.根据权利要求35所述的方法，其中干眼病中的所述氧化应激的醛标志物是丙二醛或4
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羟基壬烯醛。38.根据权利要求37所述的方法，其中干眼病中的所述氧化应激的醛标志物是丙二醛。39.根据权利要求35至38中任一权利要求所述的方法，其中所述测量氧化应激的醛标志物的水平是在从所述受试者获得的泪液样品上进行。40.根据权利要求35至39中任一权利要求所述的方法，其中所测量的所述氧化应激的醛标志物的水平呈所述眼睛中存在的所述氧化应激的醛标志物的加合物的形式。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述加合物包括与所述眼睛中的蛋白质形成的稳定加合物。42.根据权利要求40或41所述的方法，其中所述加合物包括与丙二醛形成的加合物。43.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：托德，
申请(专利权)人：奥尔德拉医疗公司，
类型：发明
国别省市：