一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法及其应用技术

本发明专利技术涉及药学及生物统计学技术领域，尤其是涉及一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法及其应用。本申请利用肿瘤活组织生物样本库提供了足量的、符合药物作用机制要求的肿瘤活组织样本，建立临床前人源性肿瘤活组织功能性药效检测的队列(D*C*T*M模式)，模拟患者开展PDTX临床试验。本发明专利技术基于肿瘤活组织生物样本库和数据库及多种PDTX技术建立一套适用范围广、客观准确的适用于抗肿瘤创新药物药效评估的体系/方法，为抗肿瘤药物临床前试验提供合适的临床试验前研究模型，可极大程度的缩短临床试验的周期、减少干扰因素、降低总体费用的同时提高临床试验的成功率。床试验的成功率。

【技术实现步骤摘要】
一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法及其应用


[0001]本专利技术涉及药学及生物统计学
，尤其是涉及一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法及其应用。

技术介绍

[0002]临床肿瘤的主要诊疗手段有手术切除、放疗和抗肿瘤药物治疗等，其中抗肿瘤药物包括化疗药物、分子靶向药物和免疫治疗药物等，合理使用抗肿瘤药物能够改善肿瘤患者生存质量，但由于肿瘤发病影响因素的多样性和发病机制的复杂性，多数抗肿瘤药物的客观有效率偏低，通常临床一线诊疗有效率不高于50％，而二、三线诊疗有效率降低至20％以下。
[0003]人源肿瘤异种移植模型(Patient
‑
derived tumor xenograft,PDTX)是将病人的肿瘤组织移植到免疫缺陷的小鼠身上构建的肿瘤模型。PDTX能够保持肿瘤患者原有的分子、遗传、组织等特征，以及肿瘤内和肿瘤间的异质性。已有的研究证实，肿瘤患者对药物的应答与对应的PDTX对药物的应答具有很高的一致性，这表明PDTX在临床前药物测试和个性化药物筛选中具有广泛的应用价值。
[0004]目前肿瘤药物临床试验研究已进入一个全新时期，建立合适的临床试验前研究模型是抗肿瘤创新药物研究转化的关键。目前，抗肿瘤创新药物的研究发展迅速，但由于缺乏合适的临床试验前研究模型，目前肿瘤药物的临床试验通过率仅为3.4％。现代新药研发越来越依赖于生物样本来源和临床前药物试验，迫切需要通过完善临床前试验研究来提高后续临床试验阶段通过率。而受限于临床前试验样本的收集时间和成本，同时临床试验期间干扰因素过多(包括受试者意愿、既往病史和用药、个体差异等)，入组样本组学信息不全面(包括与药敏相关的生物标志物表达或罕见突变信息等)，研发周期可能需要数年，成本投入需要数十亿美元。如果有生物样本库提供合适的样本来源并提供相关信息数据支持，将有助于提高新药研发效率。
[0005]生物样本库是一种集合生物样本存储、样本表型数据和生命组学数据、临床随访信息为一体的综合资源，也是人类遗传资源的重要组成部分。生物样本库绝不仅限于储存，更重要的作用在于资源的应用和共享，为药物临床前研究阶段提供合适的样本和多维数据支持。
[0006]目前现有技术中缺乏足量的、符合药物作用机制要求的生物样本来源，药效评估指标类型少，且无法提前确认对药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征，因此，还有改善的空间。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法及其应用。本专利技术利用人源肿瘤活组织
生物样本库和肿瘤活组织数据库为抗肿瘤药物临床前试验提供足量的、合适的生物样本来源，通过基于样本库和数据库的小鼠临床试验可提前确认真实世界的临床试验的适应症患者入组方案，并基于肿瘤活组织生物样本库和肿瘤活组织数据库及多种PDTX技术建立建立一套适用范围广、客观准确的适用于抗肿瘤创新药物药效评估的体系，为肿瘤药物临床前试验提供合适的临床试验前研究模型，可极大程度的缩短临床试验的周期、降低总体费用的同时提高临床试验的成功率。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0009]本专利技术提供了一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法，所述方法包括以下步骤：
[0010]1)通过肿瘤活组织生物样本库和数据库筛选足量的、合适的肿瘤活组织样本；
[0011]2)构建小鼠PDTX模型；
[0012]3)利用小鼠PDTX模型模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效，其中评估的内容包括：药效评估模式的选择、数据质量控制、试验组自体肿瘤变化差异数据统计、试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计、肿瘤组织病理及免疫组化分析和试验组生存质量数据统计；
[0013]根据药效评估模式，设定入组的药物方案数量、癌种数量、同癌种活组织数量，计算所有试验组所需的PDTX模型数量N，计算公式如下：
[0014]N＝D*C*T*M；
[0015]根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量，计算所有空白组所需的PDTX 模型数量X，计算公式如下：
[0016]X＝C*T*M；
[0017]根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量，计算所需肿瘤活组织生物样本库中的肿瘤活组织数量Y，计算公式如下：
[0018]Y＝C*T；
[0019]其中，D：药物方案数量，D为整数，D≥1；C：癌种数量，C为整数，C≥1； T：同癌种活组织数量，T为整数，T≥1；M：每份活组织建模数量，M为整数， M≥3。
[0020]肿瘤活组织生物样本库可以通过建立患者原代肿瘤组织PDTX模型，新生的肿瘤活组织的生物学特征与原代肿瘤组织高度保持一致，并可进行稳定地传代积累。一方面可以将肿瘤活组织进行保存，在必要时进行PDTX药效学检测，筛选出最合适肿瘤患者的药物/方案；另一方面可以用于组织病理学检测和基因组学测序，所获得的信息数据用于肿瘤组织分型和药物敏感性相关靶点的筛选等。
[0021]本申请利用肿瘤活组织生物样本库提供足量的、符合药物作用机制要求的肿瘤活组织样本，建立临床前人源性肿瘤活组织功能性药效检测的队列 (D*C*T*M模式)，模拟患者开展PDTX临床试验(PDTX Clinical Trial)，然后对相应指标分析，以评估抗肿瘤药物药效，本申请提供的方法适用于不同情况下的抗肿瘤创新药物药效评估，适用范围较广。
[0022]优选地，肿瘤活组织生物样本中的肿瘤活组织样本均为通过PDTX技术进行传代后可稳定扩增的活组织，并保存在气相液氮存储罐中，能够提高肿瘤活组织中肿瘤细胞成分比例和复苏后的建模成功率，新生的肿瘤活组织在组织病理学、分子生物学水平上保留了大部分原代肿瘤的特点。所有组织样本信息数据均存储在肿瘤活组织数据库中，根据检测
药物预期适应症特征，筛选出足量的、合适的肿瘤活组织样本进行PDTX建模和药效评估。
[0023]优选地，肿瘤活组织的体积为2*2*2mm3。
[0024]在一些实施例中，本申请可以根据待测抗肿瘤药物的种类，选择相应的药效评估模型进行药效检测，如传统PDTX模型适用于化疗药物和靶向药物的药效检测，人源免疫系统PDTX模型适用于免疫治疗药物的药效检测，本申请不仅限于此。
[0025]作为本专利技术所述利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法的优选实施方式，所述评估中所需的小鼠PDTX模型数量为N+X，其中每个空白组和试验组的模型数量为T*M。
[0026]作为本专利技术所述利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法的优选实施方式，所述试验组自体肿瘤变化差异数据统计具体内容为：在试验组到达预期给药周期时，记录试验组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积与对应个体的起始时间体积进行差异性比较，计算自身的肿瘤生长抑制率TGI1，自身的肿瘤生长抑制率TGI本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)通过肿瘤活组织生物样本库和数据库筛选足量的、合适的肿瘤活组织样本；2)构建小鼠PDTX模型；3)利用小鼠PDTX模型模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效，其中评估的内容包括：药效评估模式的选择、数据质量控制、试验组自体肿瘤变化差异数据统计、试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计、肿瘤组织病理及免疫组化分析和试验组生存质量数据统计；根据药效评估模式，设定入组的药物方案数量、癌种数量、同癌种活组织数量，计算所有试验组所需的PDTX模型数量N，计算公式如下：N＝D*C*T*M；根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量，计算所有空白组所需的PDTX模型数量X，计算公式如下：X＝C*T*M；根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量，计算所需肿瘤活组织生物样本库中的肿瘤活组织数量Y，计算公式如下：Y＝C*T；其中，D：药物方案数量，D为整数，D≥1；C：癌种数量，C为整数，C≥1；T：同癌种活组织数量，T为整数，T≥1；M：每份活组织建模数量，M为整数，M≥3。2.如权利要求1所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法，其特征在于，所述评估中所需的小鼠PDTX模型数量为N+X，其中每个空白组和试验组的模型数量为T*M。3.如权利要求1所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法，其特征在于，所述试验组自体肿瘤变化差异数据统计具体内容为：在试验组到达预期给药周期时，记录试验组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积与对应个体的起始时间体积进行差异性比较，计算自身的肿瘤生长抑制率TGI1，自身的肿瘤生长抑制率TGI1的计算公式为TGI1(％)＝(V0
‑
Vt)/V0*100％，其中V0：每只小鼠PDTX模型起始给药时测量所得肿瘤体积，V
t
：每只小鼠PDTX模型在时刻t时测量时的肿瘤体积；根据实体瘤疗效评价标准评价每只小鼠PDTX模型的肿瘤药效结果，当TGI1＞95％时，判断为mCR；当95％≥TGI1＞30％时，判断为mPR；当30％≥TGI1＞
‑
20％时，判断为mSD；当TGI1≤
‑
20％时，判断为mPD。4.如权利要求1所述的利用肿瘤活组织生物样本库模拟临床试验评估抗肿瘤药物药效的方法，其特征在于，所述试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计具体内容包括：在试验组到达预期给药周期时，记录试验组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积与空白组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积进行差异性比较，计算组间的肿瘤生长抑制率TGI2，组间的肿瘤生长抑制率TGI2的计算公式为TGI2(％)＝(1
‑
RTV
T
/RTV
C
)*100％，RTV
T
＝(T
t
‑
T0)/T0；RTV
C
＝(C
t
‑
C0)/C0；其中，T0：试验组小鼠PDTX模型起始给药时测量所得肿瘤体积；T
t
：试验组小鼠PDTX模型在时刻t时测量时的肿瘤体积；C0：空白组小鼠PDTX模型起始给药时测量所得肿瘤体积；C
t
：空白组小鼠PDTX模型在时刻t时测量时的肿瘤体积；如果空白组与试验组的记录时间周期不同，组间的肿瘤生长抑制率...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱燕萍，王乾，宋航，陈馨，王鹏，
申请(专利权)人：南京普恩瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：