一种利用肿瘤活组织模拟临床试验进行抗体偶联药物适应症筛选的方法技术

本发明专利技术涉及药学及生物统计学技术领域，具体公开了一种利用肿瘤活组织模拟临床试验进行抗体偶联药物适应症筛选的方法。所述方法包括：通过肿瘤活组织生物样本库和数据库筛选肿瘤活组织样本；构建小鼠PDTX模型；利用小鼠PDTX模型模拟临床试验评估抗体偶联药物药效，然后确认抗体偶联药物的基因组学适应症特征。本发明专利技术针对抗体偶联药物首次建立临床前人源性肿瘤活组织功能性药效检测的队列(D*A*S*C*T*M模式)，模拟患者开展PDTX临床试验进行体内药效学检测，然后根据综合评估药效结果并参考肿瘤活组织数据库信息，在临床试验前初步确认对药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征。对药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征。对药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征。

【技术实现步骤摘要】
一种利用肿瘤活组织模拟临床试验进行抗体偶联药物适应症筛选的方法


[0001]本专利技术涉及药学及生物统计学
，尤其是涉及一种利用肿瘤活组织模拟临床试验进行抗体偶联药物适应症筛选的方法。

技术介绍

[0002]细胞毒性化疗药物作为经典的抗肿瘤治疗选择，目前仍然是临床治疗大多数肿瘤时的常用药物。化疗药物能够强力抑杀快速增殖的肿瘤细胞，但也会误伤正常自然增殖的人体正常细胞(如骨髓细胞、消化道黏膜和毛囊等)，并且有关不良反应常常限制其临床应用。随着人类基因组学和对肿瘤发生发展机制研究的不断深入，精准医学和个体化治疗的理念已深入人心并且在临床实践中得以成功验证。在此背景下，传统抗肿瘤药物的个性化治疗策略有待进一步研究和优化。
[0003]抗体偶联药物(Antibody
–
Drug Conjugates，ADC)由靶向特异性抗原的抗体药物与有效载荷(如小分子细胞毒药物)通过连接子偶联而成，兼具传统小分子细胞毒药物的强大杀伤效应和抗体药物的肿瘤靶向性。开发ADC药物的主要目标是通过将有效载荷靶向递送到特定部位，以实现有效载荷的全身暴露相对较低，有效地提高抗肿瘤治疗的获益风险比。
[0004]由于ADC药物在选取靶抗原、有效载荷、连接子以及偶联方式等方面各有不同，使其结构上存在多样性和复杂性；ADC药物并不简单地等同于抗体药物和有效载荷的联合，在临床研发中存在诸多挑战，包括药代动力学的复杂性、肿瘤靶向和有效载荷释放不足以及耐药性等；同时，ADC药物结构复杂，需要针对裸抗体、非偶联的小分子化合物以及完整ADC药物进行药效对比研究以确认抗体与小分子化合物经过偶联后具有药效增强的作用。
[0005]人源肿瘤异种移植(Patient
‑
derived tumor xenograft,PDTX)模型是将病人的肿瘤组织移植到免疫缺陷的小鼠身上构建的肿瘤模型。PDTX能够保持肿瘤患者原有的分子、遗传、组织等特征，以及肿瘤内和肿瘤间的异质性。肿瘤活组织生物样本库可以通过建立患者原代肿瘤组织PDTX模型，新生的肿瘤活组织的生物学特征与原代肿瘤组织高度保持一致，并可进行稳定地传代积累。
[0006]目前肿瘤药物临床试验研究已进入一个全新时期，建立合适的临床试验前研究模型是抗肿瘤创新药物研究转化的关键。目前，抗肿瘤创新药物的研究发展迅速，但由于缺乏合适的临床试验前研究模型，目前肿瘤药物的临床试验通过率仅为3.4％。现代新药研发越来越依赖于生物样本来源和临床前药物试验，迫切需要通过完善临床前试验研究来提高后续临床试验阶段通过率。而受限于临床前试验样本的收集时间和成本，同时临床试验期间干扰因素过多(包括受试者意愿、既往病史和用药、个体差异等)，入组样本组学信息不全面(包括与药敏相关的生物标志物表达或罕见突变信息等)，研发周期可能需要数年，成本投入需要数十亿美元。如果有生物样本库提供合适的样本来源并提供相关信息数据支持，将有助于提高新药研发效率。
[0007]而目前，缺乏足量的、符合药物作用机制要求的生物样本来源，也缺少针对抗体偶联药物的体内药效学检测，无法提前确认与抗体偶联药物敏感相关的肿瘤生物标志物和适应症特征。

技术实现思路

[0008]本专利技术的目的在于克服上述现有技术的不足之处而提供一种利用肿瘤活组织模拟临床试验进行抗体偶联药物适应症筛选的方法。本专利技术利用肿瘤活组织模拟临床试验，同时利用PDTX模型技术进行抗肿瘤药效评估，并进行ADC药物适应症筛选。
[0009]为实现上述目的，本专利技术采取的技术方案为：
[0010]本专利技术提供了一种利用肿瘤活组织模拟临床试验进行抗体偶联药物适应症筛选的方法，所述方法包括以下步骤：
[0011]1)通过肿瘤活组织生物样本库和数据库筛选足量的、合适的肿瘤活组织样本；
[0012]2)构建小鼠PDTX模型；
[0013]3)利用小鼠PDTX模型模拟临床试验评估抗体偶联药物药效，然后确认抗体偶联药物的基因组学适应症特征；
[0014]其中评估的内容包括：药效评估模式的选择、数据质量控制、试验组自体肿瘤变化差异数据统计、试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计、和综合结果分析；
[0015]根据药效评估模式，设定入组的药物方案数量、癌种数量、同癌种活组织数量，计算所有试验组所需的PDTX模型数量N，计算公式如下：
[0016]N＝D*C*T*M+A*C*T*M+S*C*T*M；
[0017]根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量，计算所有空白组所需的PDTX模型数量X，计算公式如下：
[0018]X＝C*T*M；
[0019]根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量，计算所需肿瘤活组织生物样本库中的肿瘤活组织数量Y，计算公式如下：
[0020]Y＝C*T；
[0021]其中，D：药物方案数量，D为整数，D≥1；A：抗体种类，A为整数，A≥1；S：小分子化合物种类，S为整数，S≥1；C：癌种数量，C为整数，C≥1；T：同癌种活组织数量，T为整数，T≥1；M：每份活组织建模数量，M为整数，M≥3。
[0022]在本专利技术的技术方案中，利用肿瘤活组织生物样本库和数据库提供足量的、符合药物作用机制要求的肿瘤活组织样本；本专利技术针对抗体偶联药物首次建立临床前人源性肿瘤活组织功能性药效检测的队列(D*A*S*C*T*M模式)，模拟患者开展PDTX临床试验(PDTX Mouse Clinical Trial)进行体内药效学检测，然后根据综合评估药效结果并参考肿瘤活组织数据库信息，在临床试验前初步确认对药物敏感的肿瘤生物标志物和适应症特征。
[0023]本专利技术利用人源肿瘤活组织生物样本库和数据库为抗肿瘤药物临床前试验提供足量的、合适的生物样本来源，通过基于样本库和数据库的小鼠临床试验可提前确认真实世界的临床试验的适应症患者入组方案，并基于肿瘤活组织生物样本库和数据库及多种PDTX技术建立建立一套适用范围广、客观准确的适用于抗体偶联药物的适应症筛选方法，为肿瘤药物临床前试验提供合适的临床试验前研究模型，可极大程度的缩短临床试验的周
期、降低总体费用的同时提高临床试验的成功率。
[0024]优选地，肿瘤活组织生物样本中的肿瘤活组织样本均为通过PDTX技术进行传代后可稳定扩增的活组织，并保存在气相液氮存储罐中，能够提高肿瘤活组织中肿瘤细胞成分比例和复苏后的建模成功率，新生的肿瘤活组织在组织病理学、分子生物学水平上保留了大部分原代肿瘤的特点。所有组织样本信息数据均存储在肿瘤活组织数据库中，根据检测药物预期适应症特征，筛选出足量的、合适的肿瘤活组织样本进行PDTX建模和药效评估。
[0025]优选地，肿瘤活组织的体积为2*2*2mm3。
[0026]作为本专利技术所述方法的优选实施方式，所述步骤3)中，利用小鼠PDTX模型模拟临床试验评估抗体偶联药物药效后，筛选取得有药效的抗体偶联药物和具备初步药敏适应性的癌种类型，从肿瘤活组织生物样本库里筛选目标癌种本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用肿瘤活组织模拟临床试验进行抗体偶联药物适应症筛选的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：1)通过肿瘤活组织生物样本库和数据库筛选足量的、合适的肿瘤活组织样本；2)构建小鼠PDTX模型；3)利用小鼠PDTX模型模拟临床试验评估抗体偶联药物药效，然后确认抗体偶联药物的基因组学适应症特征；其中评估的内容包括：药效评估模式的选择、数据质量控制、试验组自体肿瘤变化差异数据统计、试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计、试验组生存质量数据统计和综合结果分析；根据药效评估模式，设定入组的药物方案数量、癌种数量、同癌种活组织数量，计算所有试验组所需的PDTX模型数量N，计算公式如下：N＝D*C*T*M+A*C*T*M+S*C*T*M；根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量，计算所有空白组所需的PDTX模型数量X，计算公式如下：X＝C*T*M；根据试验入组癌种数量、同癌种活组织数量，计算所需肿瘤活组织生物样本库中的肿瘤活组织数量Y，计算公式如下：Y＝C*T；其中，D：药物方案数量，D为整数，D≥1；A：抗体种类，A为整数，A≥1；S：小分子化合物种类，S为整数，S≥1；C：癌种数量，C为整数，C≥1；T：同癌种活组织数量，T为整数，T≥1；M：每份活组织建模数量，M为整数，M≥3。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，利用小鼠PDTX模型模拟临床试验评估抗体偶联药物药效后，筛选取得有药效的抗体偶联药物和具备初步药敏适应性的癌种类型，从肿瘤活组织生物样本库里筛选目标癌种的具有已知突变靶点的肿瘤活组织进行PDTX复苏建模，给药已经取得有药效的抗体偶联药物，再次进行药效评估。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述药效评估包括以下步骤：根据药效评估模式，设定入组的同癌种活组织数量，计算所有试验组所需的PDTX模型数量N，计算公式如下：N＝T*M；根据试验入组同癌种活组织数量，计算所有空白组所需的PDTX模型数量X，计算公式如下：X＝T*M；其中，T：同癌种活组织数量，T为整数，T≥1；M：每份活组织建模数量，M为整数，M≥3。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述试验组自体肿瘤变化差异数据统计具体内容为：在试验组到达预期给药周期时，记录试验组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积与对应个体的起始时间体积进行差异性比较，计算自身的肿瘤生长抑制率TGI1；自身的肿瘤生长抑制率TGI1的计算公式为TGI1(％)＝(V0
‑
Vt)/V0*100％，其中V0：每只小鼠PDTX模型起始给药时测量所得肿瘤体积，V
t
：每只小鼠PDTX模型在时刻t时测量时的肿
瘤体积；根据实体瘤疗效评价标准评价每只小鼠PDTX模型的肿瘤药效结果，当TGI1＞95％时，判断为mCR；当95％≥TGI1＞30％时，判断为mPR；当30％≥TGI1＞
‑
20％时，判断为mSD；当TGI1≤
‑
20％时，判断为mPD。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤3)中，所述试验组与空白组之间肿瘤体积变化差异数据统计具体内容包括：在试验组到达预期给药周期时，记录试验组小鼠PDTX模型的终点时间肿瘤体积与空白组小鼠PDTX模型的...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱燕萍，王乾，宋航，陈馨，王鹏，
申请(专利权)人：南京普恩瑞生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：