一种全氟碳链四价铂前药及其纳米粒子与应用制造技术

本发明专利技术涉及一种全氟碳链四价铂前药及其纳米粒子与应用，本发明专利技术一方面提供一种四价铂配合物，其结构式如式I所示，其中，X、Y为单独配体或复合式配体，R1、R2为离去基团，式I中为顺铂、卡铂或奥沙利铂；n为选自1

【技术实现步骤摘要】
一种全氟碳链四价铂前药及其纳米粒子与应用


[0001]本专利技术涉及生物医药
，具体涉及一种全氟碳链四价铂前药及其纳米粒子与应用。

技术介绍

[0002]自1969年Barnett Rosenberg发现顺铂的抗癌活性以来，以顺铂为主的铂类药物占据了近一半的化疗药物。目前，铂类抗癌药物已经发展到了第三代，但顺铂仍是目前最主要的化疗药物之一。但是，由于顺铂的抗癌作用是通过基因组DNA的非选择性结合介导的。通过这种方式造成的DNA损伤会导致癌细胞以及正常细胞发生剧烈的细胞凋亡和坏死。因此，接受以顺铂为基础的化疗的患者经常会出现严重的副作用，包括肾毒性、呕吐、神经毒性和缺乏免疫效应，限制了其进一步应用。
[0003]近年来，针对顺铂毒副作用大、低靶向性的缺点，新型四价铂的修饰多在其轴向配体上修饰不同功能基团或长脂肪链以提高其脂溶性、稳定性和低毒性用于载药。如魏等人(Wei,D.,et al."Breaking the Intracellular Redox Balance with Diselenium Nanoparticles for Maximizing Chemotherapy Efficacy on Patient
‑
Derived Xenograft Models."ACS Nano(2020).)以应用最广泛的抗癌药物顺铂为起始，首次合成了五种生物相容性更好、耐药性低的亲脂性四价铂前药物。所有这些设计的前药都比单脂肪酸铂和顺铂表现出更好的抗癌性能，这是因为前药结构的设计具有更好的仿生性、生物相容性和克服摄取减少引起的耐药性的能力。
[0004]然而，目前没有研究可以增强顺铂的免疫治疗效果。免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death,ICD)是指肿瘤细胞受到外界刺激发生死亡的同时，由非免疫原性转变为免疫原性而介导机体产生抗肿瘤免疫应答的过程。多种治疗方法如光动力治疗，蒽环类药物化疗可通过该效应增强肿瘤的免疫治疗，而顺铂被证明没有该免疫效应。如何通过对四价铂进行新的设计和化学修饰等，以进一步减少其毒副作用、改善其抗癌性能、并且改善其免疫治疗效果，是本领域亟需解决的技术问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的在于提供一种全氟碳链四价铂前药及其纳米粒子与应用，该四价铂前药及其纳米粒子可以响应肿瘤细胞内的环境被还原为对应的二价铂药，不仅能够发挥优良的肿瘤细胞杀伤作用，更重要的是还具有增强抗肿瘤免疫的效果。
[0006]为此，第一方面，本专利技术提供一种四价铂配合物，其结构式如式I所示：
[0007][0008]其中，X、Y为单独配体或复合式配体，R1、R2为离去基团，式I中为顺铂、卡铂或奥沙利铂；n为选自1
‑
8的整数。
[0009]在一些实施方式中，所述四价铂配合物的结构式选自下组；
[0010][0011][0012]其中，n为选自1
‑
8的整数。
[0013]在一些实施方式中，n可选自1、2、3、4、5、6、7或8。
[0014]本专利技术提供的四价铂配合物，通过采用全氟碳链修饰四价顺铂的轴向配体，取得了增强杀伤作用、增强抗肿瘤免疫效果的优良技术效果。
[0015]本专利技术的第二方面，提供所述四价铂配合物的制备方法，包括：使与过氧化氢发生氧化反应，干燥后制备得到式II所示化合物；在溶剂为DMF的条件下，使式II所示化合物与全氟酸酐完全反应，经去除溶剂、洗涤、烘干后制备得到所述四价铂配合物；
[0016]其中，为顺铂、卡铂或奥沙利铂；
[0017]所述式II化合物的结构式为：
[0018][0019]在一些实施方式中，所述式II化合物与全氟酸酐的摩尔比为1:2.1
‑
2.5，例如1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4、1:2.5等。
[0020]在一些实施方式中，所述过氧化氢采用浓度为25
‑
35％的双氧水。
[0021]在一些实施方式中，所述氧化反应的条件为室温，例如20
‑
35℃。
[0022]在一些实施方式中，所述式II所示化合物与全氟酸酐反应的条件为：室温下反应3
‑
6小时，例如在20
‑
35℃条件下反应3
‑
6小时。
[0023]在一些实施方式中，所述去除溶剂、洗涤、烘干具体包括以下步骤：通过减压蒸馏去除溶剂，加入二氯甲烷并用饱和碳酸氢钠洗涤有机相2
‑
5次，收集所述有机相中的沉淀并进行烘干。
[0024]在一些实施方式中，所述四价铂配合物的制备方法包括：
[0025]S1、将与过氧化氢混合，在室温条件下搅拌20
‑
26小时，常压过滤，收集滤液；将所述滤液于4℃静置过夜，然后弃去上清液，收集沉淀并烘干，制备得到黄色固体产物，即式II所示化合物；
[0026]S2、取步骤S1制备得到的式II所示化合物，加入超干DMF搅拌均匀，然后加入全氟酸酐，在室温条件反应2
‑
6小时；TLC监测反应进程至原料消耗完全，然后通过减压蒸馏去除溶剂，加入二氯甲烷并用保护碳酸氢钠洗涤有机相2
‑
5次，收集所述有机相中的沉淀并进行烘干，即制备得到所述四价铂配合物；
[0027]其中，为顺铂、卡铂或奥沙利铂；
[0028]所述式II化合物的结构式为：
[0029][0030]本专利技术的第三方面，提供一种纳米粒子，其由纳米载体与所述四价铂配合物组装形成。
[0031]本专利技术通过将所述四价铂配合物与纳米载体组装为纳米粒子，因其具有EPR效应，可以实现在肿瘤部位的富集效果，提高铂药递送过程中的靶向性，从而进一步减少对健康组织细胞的毒副作用。此外，本专利技术还发现，相对于组装前的四价铂配合物，该纳米粒子在细胞凋亡作用方面具有显著更优的技术效果，可实现更强的肿瘤杀伤作用。
[0032]在一些实施方式中，所述纳米载体选自白蛋白、mPEG
‑
PLA(甲氧基封端的聚氧乙烯
‑
聚乳酸)、mPEG
‑
PLGA(甲氧基封端的聚氧乙烯
‑
聚乳酸聚乙醇酸共聚物)、脂质体分子(例如mPEG
‑
DSPE，甲氧基
‑
聚乙二醇
‑
磷脂酰乙醇胺)或两亲性三嵌段高分子聚合物。
[0033]在一些实施方式中，所述白蛋白为人血清白蛋白。
[0034]在一些实施方式中，所述纳米载体与所述四价铂配合物的质量比为10:0.5
‑
5，例如10:0.5、10:1、10:2、10:3、10:4、10:5等。
[0035]在一些实施方式中，所述纳米粒子的粒径为80
‑
100nm，例如约80nm、85nm、90nm、91nm、95nm、100nm等。
[0036]本专利技术的第四方本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种四价铂配合物，其特征在于，其结构式如式I所示：其中，X、Y为单独配体或复合式配体，R1、R2为离去基团，式I中为顺铂、卡铂或奥沙利铂；n为选自1
‑
8的整数。2.如权利要求1所述的四价铂配合物，其特征在于，所述四价铂配合物的结构式选自下组：
其中，n为选自1
‑
8的整数。3.权利要求1或2所述的四价铂配合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使与过氧化氢发生氧化反应，干燥后制备得到式II所示化合物；在溶剂为DMF的条件下，使式II所示化合物与全氟酸酐完全反应，经去除溶剂、洗涤、烘干后制备得到所述四价铂配合物；其中，为顺铂、卡铂或奥沙利铂；所述式II化合物的结构式为：4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述式II化合物与所述全氟酸酐的摩尔比为1:2.1
‑
2.5。5.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述过氧化氢采用浓度为25
‑
35％的双氧水；优选地，所述氧化反应的条件为室温；优选地，所述式II所示化合物与所述全氟酸酐反应的条件为：室温...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖海华，
申请(专利权)人：中国科学院化学研究所，
类型：发明
国别省市：