一种含有生物活性基团的二价钌化合物及其合成方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种含有生物活性基团的二价钌化合物及其合成方法和应用，具体涉及医药技术领域。所述方法包括以3,5

【技术实现步骤摘要】
一种含有生物活性基团的二价钌化合物及其合成方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种含有生物活性基团的二价钌化合物及其合成方法和应用，具体为一种白藜芦醇衍生物修饰的Ru(II)化合物光敏剂及其合成方法和应用。

技术介绍

[0002]白藜芦醇作为一种天然多酚抗癌物质，以稳定性高、价格低、容易获得等优势而引起广泛重视。研究表明，白藜芦醇可通过各种小分子机理如控制恶性肿瘤转化、调节癌细胞的氧化与还原等代谢作用、控制癌症细胞的新生大脑血管形成等发挥抗肿瘤作用，已被广泛应用于肿瘤的诊断与防治，在抗肿瘤的研究和发展过程中意义重大。王纯忠等通过实验结果表明白藜芦醇拥有良好的抗结肠癌效应，可能成为结肠癌治疗的新候选药物或增敏剂。李碧慧等研究发现白藜芦醇可以通过控制p
‑
AKT蛋白的表达，使SW579细胞分裂生长期滞后于S期，从而可以明显地控制甲状腺癌SW579细胞的正常生长。但白藜芦醇存在活性低、稳定性差等问题。
[0003]光敏剂(PS)能够在光照条件下发生光化学反应。特定病变区域内使用光敏剂，能够使其在肿瘤细胞中集中发挥作用，且其本身无害。金属基光敏药物能够在三种不同疗法中发挥作用，它们分别是：光动力疗法、光活化化疗和光热疗法。光敏剂是单一化合物，具有光稳定好、暗毒性小、光毒性大、荧光处于近红外区域(650～800nm)、易于化学合成、容易被身体组织所吸收等特点。
[0004]光动力疗法(PDT)是在被特定波长的光激活后，富集于肿瘤中的光敏剂将能量转移至光敏剂周围的生物基质，产生活性氧，如单线态氧(1O2)，进而杀死肿瘤细胞的治疗方法。活性氧损伤癌细胞的方式如下：(1)本身具有毒性可直接损伤；(2)阻断和破坏与肿瘤组织的相关的血管(3)直接刺激自身肿瘤免疫系统。光动力疗法是一种高效的处理方法，因为光敏剂在化学反应中起到了催化的效果，一个光敏剂可以形成数千个1O2分子。光动力疗法是继手术、放疗、化疗和免疫功能治疗后，紧接着被FDA批准的抗癌疗法。
[0005]目前，光动力疗法消灭癌细胞的有效性取决于光照的剂量。然而，吸收光线过程中，人体组织对光照强度会产生削弱效果，导致光动力疗法对癌细胞的作用范围有限，仅限于光可照射到的癌细胞生长部位，对于浸润的癌细胞杀伤作用不显著，这使光动力疗法在深部组织疾病的治疗中受到限制。其次，由于其对氧的需求特征，光动力疗法在低氧的肿瘤微环境中治疗效果不佳。最后，传统光动力疗法激发波长较短，无法穿透较厚的人体组织，在治疗位于人体深处组织的肿瘤方面面临着困难。

技术实现思路

[0006]为此，本专利技术提供一种含有生物活性基团的二价钌化合物及其合成方法和应用，以解决现有白藜芦醇存在活性低、稳定性差，光动力疗法激发波长较短，无法穿透较厚的人体组织等问题。
[0007]由于白藜芦醇存在活性低、稳定性差等缺点，本专利技术尝试通过改变其结构研究出选择性好和高效低毒的新型白黎芦醇类衍生物。又基于光动力疗法在恶性肿瘤临床应用具有高靶向性、副作用低、低毒性的突出优势，本专利技术通过改变白藜芦醇酚羟基结构，并结合Ru(II)化合物作为光敏剂在肿瘤细胞内引发单线态氧从而表现肿瘤抑制能力，开发出具有较高肿瘤细胞抑制能力且激发波长较长的高性能抗肿瘤光敏剂。通过药效团拼合药物分子设计理念，将与白藜芦醇结构进行杂合，引入Ru(II)化合物的结构，以期得到具有良好药理活性的化合物。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：
[0009]根据本专利技术第一方面提供的一种含有生物活性基团的二价钌化合物的合成方法，所述方法包括：
[0010]以3,5
‑
二甲氧基苯甲醛为原料，通过硼氢化钠还原、卤代、Wittig、铁粉还原、脱水缩合反应，合成了白藜芦醇中间产物；
[0011]通过水合可溶性钌盐与含氮化合物配位生成含钌中间产物；
[0012]含钌中间产物与白藜芦醇中间产物进行拼接得到含有生物活性基团的二价钌化合物。
[0013]卤代可以选择氯代、溴代或碘代，作为示例，本专利技术采用PBr3进行溴代，反应率更高；
[0014]可溶性水合钌盐为可溶性的水合钌盐，作为示例，本专利技术采用水合三氯化钌；
[0015]含氮化合物为能够跟可溶性水合钌盐进行配位的含氮有机物或着含氮无机物，优选含氮有机物，更有选含双氮环状化合物，作为示例，本专利技术采用2，2
‑
联吡啶或1，10
‑
菲啰啉。
[0016]进一步的，所述合成方法的合成路线如下：
[0017][0018]其中，i为NaBH4，MeOH，DCM，0℃
‑
r.t.，2h；
[0019]ii为PBr3，DCM，0℃
‑
r.t.，30min；
[0020]iii为三苯基磷，甲苯，110℃，3h；
[0021]iv为NaH，DCM，0℃
‑
r.t.，过夜；
[0022]v为NH4Cl，还原铁粉，EtOH，H2O，回流，2h；
[0023]vi为N2，MeOH，70℃，回流，过夜；vii、N2，LiCl，DMF，155℃，回流，过夜；
[0024]viii为N2，MeOH，70℃，回流，过夜。
[0025]中间产物2
‑
I
‑
7可以为中间产物2
‑
I
‑
7a或中间产物2
‑
I
‑
7b；
[0026]水合三氯化钌、2,2
‑
联吡啶和氯化锂反应得到的是中间产物2
‑
I
‑
7a；
[0027]水合三氯化钌、1,10
‑
菲啰啉和氯化锂反应得到的是中间产物2
‑
I
‑
7b。进一步的，所述中间产物2
‑
I
‑
7与2
‑
I
‑
6a合成2
‑
1和2
‑
2。
[0028]进一步的，所述化合物2
‑
1的化学式为[C
43
H
38
N6O3Ru]2+
；
[0029]结构式为：
[0030][0031]所述2
‑
2的化学式为[C
47
H
40
N6O3Ru]2+
；
[0032]结构式为：
[0033][0034]进一步的，所述中间产物2
‑
I
‑
7与中间产物2
‑
I
‑
6b合成化合物2
‑
3和化合物2
‑
4。
[0035]所述化合物2
‑
3的化学式为[C
47
H
38
N6O3Ru]2+
本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种含有生物活性基团的二价钌化合物的合成方法，其特征在于，所述方法包括：以3,5
‑
二甲氧基苯甲醛为原料，通过硼氢化钠还原、卤代、Wittig、铁粉还原、脱水缩合反应，合成了白藜芦醇中间产物；通过可溶性水合钌盐与含氮化合物配位生成含钌中间产物；含钌中间产物与白藜芦醇中间产物进行拼接得到含有生物活性基团的二价钌化合物。2.根据权利要求1所述一种含有生物活性基团的二价钌化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法的合成路线包括：。3.根据权利要求2所述一种含有生物活性基团的二价钌化合物的合成方法，其特征在于，所述i为NaBH4，MeOH，DCM；ii为PBr3，DCM；iii为三苯基磷，甲苯；iv为NaH，DCM；v为NH4Cl，还原铁粉，EtOH，H2O；vi为N2，MeOH；vii、N2，LiCl，DMF；viii为N2，MeOH。4.根据权利要求2所述一种含有生物活性基团的二价钌化合物的合成方法，其特征在于，所述中间产物2
‑
I
‑
7与中间产物2
‑
I
‑
6a合成化合物2
‑
1和化合物2
‑
2。5.根据权利要求3所述一种含有生物活性基团的二价钌化合物的合成方法，其特征在于，所述化合物2
‑
1的化学式为[C
43
H
38
N6O3Ru]
2+
；结构式为：
所述化合物2
‑
2的化学式为[C

【专利技术属性】
技术研发人员：华武杨，廉秀颖，李天娇，李凤林，
申请(专利权)人：吉林农业科技学院，
类型：发明
国别省市：