具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物及其制备方法，本发明专利技术配合物以2

【技术实现步骤摘要】
具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物及其制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成
涉及一种氮杂环卡宾钌配合物，具体地说是涉及一种具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物及其制备方法。

技术介绍

[0002]金属药物，如铂类药物，是一种主要的抗癌药物，广泛用于治疗各种癌症，延长了无数患者的预期寿命。然而，铂类药物的临床应用也受到严重毒性、非选择性、内在或后天耐药性等原因的影响。
[0003]与铂类药物相比，钌配合物具有低全身毒性、高抗增殖和抗转移活性等特点，因此近年来吸引了持续的探索并取得了重大进展。此外，钌配合物的细胞毒性作用涉及多种作用模式，具有通过多重作用模式诱导癌细胞死亡的治疗潜力，有望克服癌细胞的耐药性问题。作为优秀的δ配体，官能团化氮杂环卡宾可以很容易地衍生出各种不同的分子，使其成为金属药物筛选的理想配体。喹啉是许多天然化合物中存在的基团，其衍生物具有广泛的生物活性，如抗肿瘤和抗菌作用。然而，基于喹啉基团的金属药物却很少用于抗癌研究。为充分结合卡宾配体、钌金属化合物和喹啉基团的特点，本专利技术合成了一种喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物，并将此类金属配合物应用于抗癌研究。

技术实现思路

[0004]本专利技术提供了一种具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物及其制备方法，本专利技术配合物能有效抑制癌细的增殖、迁移和诱导癌细胞凋亡；本专利技术在喹啉活性基团和钌金属离子双重活性中心的作用下，可以有效克服单一药物容易产生癌细胞耐药性的问题，同时多重活性中心可以产生多重抗癌机制，在抗癌药物研发方面具有重要意义。
[0005]一种具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物，所述配合物的结构通式为[LRu(p
‑
cymene)Cl](PF6)，其中，L为喹啉官能团化的氮杂环卡宾配体，p
‑
cymene为对甲基异丙基苯；所述配合物的分子结构式为：
[0006][0007]其中，R为苯基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基、2,4,6
‑
三甲基苯基、2,3,4,5,6
‑
五甲基苯基中的任一种。
[0008]本专利技术合成的新型喹啉官能化的氮杂环卡宾钌配合物，其中咪唑环或苯并咪唑环
上的取代基容易改变、易于合成、性能稳定、环境友好，在空气中能长期稳定存在。
[0009]作为优选，喹啉官能团化的氮杂环卡宾配体的分子结构式为：
[0010][0011]本专利技术还提供了上述具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物的制备方法，以2
‑
氯甲基喹啉盐酸盐为原料，通过碱脱盐酸盐，然后与氮取代咪唑或氮取代苯并咪唑反应得到喹啉官能化的咪唑盐配体或苯并咪唑盐配体；然后以乙腈或丙酮为溶剂，加入喹啉官能化的咪唑盐配体或苯并咪唑盐配体和氧化银，避光反应，加入伞花烃氯化钌[Ru(p
‑
cymene)Cl2]2，室温反应，经后处理得到喹啉官能化氮杂环卡宾钌配合物。
[0012]作为优选，喹啉官能化的咪唑盐配体或苯并咪唑盐配体与氧化银的摩尔比为2：1。
[0013]作为优选，避光反应的温度为50～60℃，避光反应时间为4～6小时。
[0014]作为优选，[Ru(p
‑
cymene)Cl2]2与喹啉官能化的咪唑盐配体或苯并咪唑盐配体的摩尔比为1：2，室温反应2～4个小时。
[0015]作为优选，所述后处理为：过滤，滤液浓缩，通过色谱分离或加入乙醚，重结晶得到喹啉官能化氮杂环卡宾钌配合物。
[0016]作为优选，喹啉官能化的咪唑盐配体或苯并咪唑盐配体通过下述步骤制备得到：2
‑
氯甲基喹啉盐酸盐10mmol，氢氧化钠12.5mmol在20mL乙腈溶剂中室温搅拌30分钟，过滤除去不溶解杂质；滤液中加入氮取代咪唑或氮取代苯并咪唑10mmol，加热至90度，继续反应6小时，成盐；冷却至室温后，减压除去乙腈溶剂，溶于50mL去离子水，过滤，除去不溶解杂质；滤液中加入六氟磷酸铵10mmol，进行阴离子交换，析出白色固体；干燥后得到喹啉官能化的咪唑盐配体或苯并咪唑盐配体。
[0017]作为优选，所述氮取代咪唑为N
‑
苄基咪唑、N
‑
(4
‑
甲基苄基)咪唑、N
‑
(4
‑
三氟甲基苄基)咪唑、N
‑
(2,4,6
‑
三甲基苄基)咪唑、N
‑
(2,3,4,5,6
‑
五甲基苄基)咪唑中的一种；氮取代苯并咪唑为N
‑
苄基苯并咪唑、N
‑
(2,4,6
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三甲基苄基)苯并咪唑、N
‑
(2,3,4,5,6
‑
五甲基苄基)苯并咪唑中的一种。
[0018]本专利技术的有益效果在于：
[0019]本专利技术氮杂环卡宾钌配合物在肺癌细胞(A549)、宫颈癌细胞(HeLa)、肝癌细胞(7402)、肠癌细胞(HCT
‑
116)、卵巢癌细胞(ES
‑
2)、和乳腺癌细胞(4T
‑
1)的细胞毒性实验中均表现出较强的细胞毒性；在肠癌细胞HCT
‑
116中，本专利技术氮杂环卡宾钌配合物能有效的抑制细胞增殖和迁移；机制研究表明该类氮杂环卡宾钌配合物主要通过干扰线粒体膜电位，诱导癌细胞凋亡；本专利技术氮杂环卡宾钌配合物结构多变、合成方便、性能稳定、环境友好，具有较好的应用前景；本专利技术在喹啉活性基团和钌金属离子双重活性中心的作用下，可以有效克服单一药物容易产生癌细胞耐药性的问题，同时多重活性中心可以产生多重抗癌机制，在抗癌药物研发方面具有重要意义。
附图说明
[0020]图1是Ru1阳离子结构图(氢原子省略)；
[0021]图2是Ru5单晶阳离子结构图(氢原子省略)；
[0022]图3是Ru7单晶阳离子结构图(氢原子省略)；
[0023]图4是喹啉氮杂环卡宾钌配合物Ru4、Ru8和顺铂(cis
‑
Pt)(2和4μM)抗结肠癌细胞HCT
‑
116增殖情况图；
[0024]图5是喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物Ru4、Ru8和顺铂(cis
‑
Pt)(4μM)抑制结肠癌细胞HCT
‑
116迁移情况图；
[0025]图6是喹啉氮官能团化杂环卡宾钌配合物Ru4、Ru8和顺铂(cis
‑
Pt)(4μM)诱导结肠癌细胞HCT
‑
116线粒体膜电位变化情况图；
[0026]图7是喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物Ru4、Ru8和顺铂(cis
‑
Pt)(4μM)诱导结肠癌细胞HCT
‑
116凋亡的情况图。
具体实施方式
[0027]下面结合具体实施例对专利技术作进一步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物，其特征在于：所述配合物的结构通式为[LRu(p
‑
cymene)Cl](PF6)，其中，L为喹啉官能团化的氮杂环卡宾配体，p
‑
cymene为对甲基异丙基苯；所述配合物的分子结构式为：其中，R为苯基、对甲基苯基、对三氟甲基苯基、2,4,6
‑
三甲基苯基、2,3,4,5,6
‑
五甲基苯基中的任一种。2.根据权利要求1所述具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物，其特征在于：喹啉官能团化的氮杂环卡宾配体的分子结构式为：3.一种权利要求1所述具有多重抗实施例中未涉及配体的制备，请在说明书实施例中补充具体的配体制备过程癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物的制备方法，其特征在于：以2
‑
氯甲基喹啉盐酸盐为原料，通过碱脱盐酸盐，然后与氮取代咪唑或氮取代苯并咪唑反应得到喹啉官能化的咪唑盐配体或苯并咪唑盐配体；然后以乙腈或丙酮为溶剂，加入喹啉官能化的咪唑盐配体或苯并咪唑盐配体和氧化银，避光反应，加入伞花烃氯化钌[Ru(p
‑
cymene)Cl2]2，室温反应，经后处理得到喹啉官能化氮杂环卡宾钌配合物。4.根据权利要求3所述具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物的制备方法，其特征在于：喹啉官能化的咪唑盐配体或苯并咪唑盐配体与氧化银的摩尔比为2：1。5.根据权利要求3所述具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物的制备方法，其特征在于：避光反应的温度为50～60℃，避光反应时间为4～6小时。6.根据权利要求3所述具有多重抗癌活性的喹啉官能团化氮杂环卡宾钌配合物的制备方法，其特征在于：[Ru(p
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cymene)Cl2]2与喹啉官能化的咪唑盐配体或苯并咪唑...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈超，沈超，郑凯，朱丹诚，
申请(专利权)人：浙江树人学院，
类型：发明
国别省市：